替比夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效和线粒体毒性的相关性研究

发布时间：2016-12-22 04:32

  本文关键词：替比夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效和线粒体毒性的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

《广州医科大学》 2014年

替比夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效和线粒体毒性的相关性研究

孟玉  

【摘要】：替比夫定(Telbivudine，LDT)是2007年在我国批准上市的用于治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的新型左旋核苷类药物。替比夫定上市前的Ⅲ期临床研究结果显示。无论乙型肝炎E抗原（HBeAg）阳性还是阴性患者，治疗1年和2年的疗效均明显优于拉米夫定(Lamivudine，LAM)组。该项研究中的015研究数据来自中国，结果表明治疗至2年时HBV-DNA不可测率达63％，HBeAg血清学转换率高达29％，也显著高于LAM治疗组。在国内由于LDT上市时间较短，对于中国人群中长期应用的疗效及安全性仍缺乏充足证据，因此研究LDT治疗CHB长期疗效，对临床用药具有重要意义。 虽然大规模的临床实验已证实替比夫定对于CHB良好的抗病毒作用，但随着临床应用病例的增多，LDT相关的不良反应报道也逐渐增多，具体表现为肌病、中毒性肾损伤、周围神经病、肝脂肪变性和乳酸血症等，重者可致外周皮下脂肪萎缩、乳酸中毒和胰腺炎等。而越来越多的研究表明核苷类药物关的不良反应均与线粒体毒性相关，而且线粒体毒性可能在治疗早期就出现。 近年来，有关线粒体损伤与核苷类逆转率酶抑制剂（NRTIs）引发线粒体毒相关研究逐渐增多，认为外周血单核细胞（PBMCs）中线粒体DNA（mtDNA）含量可以作为线粒体功能障碍的一个生物学指标，但主要集中在HIV感染者及艾滋病患者。相对于艾滋病患者，CHB患者抗病毒治疗使用的核苷类药物剂量较小，且单一用药，线粒体毒性发生几率相对少，而国内外对核苷（酸）类似物治疗CHB患者PBMCs中mtDNA含量相关研究亦不多见，目前国内外尚无对替比夫定单药治疗慢性乙型肝炎患者PBMC中mtDNA含量的相关研究。 同时国外有研究显示，接受NRTIs治疗的患者线粒体DNA聚合酶γ（polγ）基因中R964C突变与增加的线粒体毒性有关，推测R964C变异减弱了DNA聚合酶γ的活性。目前遗传药理学研究亦提示NRTIs的毒性可能与遗传易感性有关，但有关特变的几率及其潜在影响尚不明确，弄清这些因素对阐明人类NRTIs线粒体毒性机制很关键，并对研发高效低毒的药物非常重要。 本研究通过观察替比夫定治疗CHB患者23例104周的临床疗效及安全性，检测患者不同时间点mtDNA拷贝数，明确治疗前mtDNA水平与出现线粒体毒性的关系及mtDNA拷贝数下降趋势对出现线粒体毒性的预测价值，同时检测DNA聚合酶γR964C位点突变与出现线粒体毒性的关系，为今后个体化方案的制定及用药安全提供理论依据。 研究目的 观察替比夫定治疗CHB患者104周的临床疗效和安全性；初步探讨CHB患者长期服用LDT引发线粒体毒性情况。 研究内容 1．通过检测治疗前及治疗过程不同时间点转氨酶复常率、乙肝血清学标志物HBV-DNA清除率、血清乙型肝炎病毒标志物清除率和转换率、肝脏硬度水平及治疗前后肝脏病理结果，评价LDT的临床疗效。 2．利用荧光PCR技术检测患者治疗前与治疗过程中不同时间点PBMCs中线粒DNA水平，探讨LDT治疗对线粒体的损伤情况；同时检测患者DNA聚合酶γR964C位点，探讨R964C变异及与出现线粒体毒性的关系。 3．观察治疗过程中患者出现的临床不良反应及实验室指标变化，探索LDT的安全性。 研究方法 1．病例选择：接受LDT抗病毒治疗CHB患者23例。入选标准：诊断符合2010年中国《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准。年龄16～60岁，性别不限。排除标准：排除合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染，排除HIV感染及药物性、免疫性、酒精性肝损害。 2．治疗方法：患者采用替比夫定600mg，口服，每天一次，出现耐药及病毒学反跳时加用阿德福韦酯治疗10mg，口服，每天1次，共治疗104周。 3．检测项目：检测治疗前基线和抗病毒治疗24周、52周、76周、104周生化学、病毒学、血清学应答情况、肝脏硬度水平及治疗前后肝脏病理结果；检测抗病毒治疗前和抗病毒治疗24周、52周、76周、104周PBMCs中线粒DNA水平，探讨LDT治疗对线粒体的损伤情况；同时检测患者DNA聚合酶γR964C位点变异频率。 研究结果 1．一般情况：23例患者，男性18例，女性5例，平均年龄26.35±4.59岁，最大35岁，最小19岁。 2．病毒、血清学及肝功能指标：LDT治疗CHB患者(n=23)24周时HBV-DNA不可检测率和ALT复常率分别为34.8％和74.0％，治疗24周时HBeAg消失率及HBeAg血清学转换率分别为13.0％和0.0％；52周时的HBV-DNA不可测率和ALT复常率分别为87.0％和91.3％。HBeAg血清学转换率为2.3％；76周时的HBV DNA不可测率和ALT复常率分别为87.0％和91.3％，HBeAg血清学转换率为8.7％；104周时的HBV-DNA不可测率和ALT复常率分别为91.3％和100.0％，HBeAg血清学转换率为8.7％；未发现HBsAg消失患者。 3.肝脏硬度/纤维化值：各周期间相比，F=6.35，，P=0.000，总体差异有统计学意义；0W组肝脏硬度值高于24W、52W、76W、104W，P值均为0.000。而24W、52W、76W、104W间比较，P值均0.05。 4.病理：治疗前肝脏炎症程度以G2期11例（49%）、G3期10例（43%）居多，而治疗104W时主要以G1期13例（58%）、G2期7例（32%）居多；治疗前肝脏纤维化程度以S2期14例（61%）、S3期5例（22%）居多，治疗104周时主要以S1期15例（66%）、S2期5例（22%）居多。 5．临床不良反应情况 临床并未发现有肌病、中毒性肾损伤、周围神经病、肝脂肪变性和乳酸血症等情况发生。 血肌酐（Cr）和尿酸(UA)：各时间点血Cr和UA相比，P值均大于0.05，差异无统计学差异。而24W、52W、76W、104W间比较，P值均0.05。治疗过程未发现肌酐升高患者；治疗24W、52W、76W、104W、出现血尿酸升高的患者分别有5例（21.7%），2例（8.7%），5例（21.7%），6例（26.1%）。 肌酸激酶(CK)结果：治疗0W、24W、52W、76W、104W出现肌酸激酶升高的患者分别有5例(21.7%)，13例（56.5%），15例（65.2%），15例（65.2%），15例（65.2%）。各周期间相比，F=3.56，P=0.009，差异有统计学意义；0W CK低于24W、52W、76W、104W，P值分别为0.056,0.001,0.006,0.018。而24W、52W、76W、104W间比较，P值均0.05。 6.实验结果： （1）线粒体DNA检测结果：同时检测20例健康人作为正常对照，用CT比较组间差异，用2CT表示相对表达情况。结果显示0W、24W、52W、76W及104W mtDNA相对表达量分别为1.16±1.37,1.79±2.23,2.33±2.31,2.28±2.94和1.96±2.09，治疗后mtDNA含量无明显下降，0W、24W、52W、76W及104W间相比较，P值均0.05，差异均无统计学意义。 （2）R964C突变检测：23例患者测序结果，均未发现有突变。 结论 1.104周的临床观察表明LDT具有比较好的抗病毒效果，抑制HBV复制作用强。 2.初始使用2年内可出现不良反应的可能性不大，是一种安全有效的抗病毒药物。 3.LDT治疗CHB患者初始2年内，对人PBMCs中线粒体无明显损伤，推测引发线粒体毒性可能性不大。 4.因未发现DNA聚合酶基因中R964C突变及发生线粒体毒性的患者，暂无法明确该基因突变与线粒体毒性关系。

【关键词】：
【学位授予单位】：广州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R512.62
【目录】：

下载全文 更多同类文献

CAJ全文下载

(如何获取全文？ 欢迎：购买知网充值卡、在线充值、在线咨询)

CAJViewer阅读器支持CAJ、PDF文件格式

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 董矜;田亚平;;线粒体DNA单核苷酸多态性研究进展[J];军医进修学院学报;2008年04期

2 周一凡;刘春晓;;线粒体功能异常引起的疾病研究进展[J];辽宁医学院学报;2010年04期

3 季良;马淑霞;倪洪波;;替比夫定对乙肝肝硬化患者血清HA、LN、CIV、PⅢNP的影响[J];黑龙江医药科学;2012年03期

4 孙玉;陈德喜;;核苷类逆转录酶抑制剂线粒体毒性发病机制的研究进展[J];临床荟萃;2009年04期

5 刘春玉;谢志毅;秦龙;;替比夫定少见不良反应:横纹肌溶解症[J];药物不良反应杂志;2009年03期

6 蔡晧东;;替比夫定相关性肌酸激酶升高与肌病及其安全应用[J];药物不良反应杂志;2009年04期

7 田慧军;张家堂;;齐多夫定相关性肌病[J];药物不良反应杂志;2009年05期

8 赵海芹;韩文梅;;阿德福韦酯致肾损害2例[J];药物不良反应杂志;2010年03期

9 朱瑞银;吕世文;滕云龙;;替比夫定致横纹肌溶解死亡1例[J];中国药物警戒;2010年05期

10 鲍庆立;江振洲;张陆勇;;线粒体DNA相关的药物不良反应及其防治[J];药学进展;2010年09期

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 刘晓宇;周莉;段钟平;赵彩彦;;阿德福韦酯长期治疗对慢性乙型肝炎患者PBMCs中线粒体DNA的影响[J];实用肝脏病杂志;2012年01期

2 沈强;唐琰;朱传龙;高人焘;;替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周疗效评估[J];实用肝脏病杂志;2012年03期

3 邢渊;;替比夫定导致心肌酶谱升高1例[J];甘肃医药;2011年03期

4 朱科伦;朱郇悯;曾文铤;梁建新;;核苷类抗病毒药物阻断乙肝病毒母婴传播的研究进展[J];广州医药;2012年01期

5 刘磊;李宜;;替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎48周及96周疗效评估[J];安徽医药;2013年07期

6 曾俊涛;陈静;郭峰;;替比夫定致横纹肌溶解症一例[J];海南医学;2010年23期

7 金清龙;王中峰;闫红青;牛俊奇;;替比夫定和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎对肌酸激酶的影响[J];临床肝胆病杂志;2011年02期

8 江远;张玲;曾炜权;李玉嫦;;补中益气汤对慢性乙型肝炎患者肌酸激酶和乳酸脱氢酶影响观察[J];辽宁中医药大学学报;2012年06期

9 吴燕京;金瑞;张世斌;;替比夫定与干扰素α2b治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效比较[J];临床消化病杂志;2013年02期

10 闫兰菊;;替比夫定治疗失代偿期乙肝肝硬化的疗效分析[J];河南医学研究;2014年04期

中国重要会议论文全文数据库 前3条

1 顾晓莺;;慢性乙型肝炎抗病毒药物的临床应用[A];2011年全国医药学术论坛交流会暨临床药学与药学服务研究进展培训班论文集[C];2011年

2 周刚;;急性阿托品中毒致横纹肌溶解症一例[A];《中华急诊医学杂志》更名十周年、World Journal of Emergency Medicine创刊一周年庆典《中华急诊医学杂志》第十届组稿会、第三届急诊医学青年论坛论文汇编[C];2011年

3 汤智慧;王波;郭代红;朱曼;陈超;;内分泌病区因药物不良反应住院病例的回顾性分析[A];2012年全国医院药学学术年会暨第72届世界药学大会卫星会论文集[C];2012年

中国博士学位论文全文数据库 前2条

1 彭艳;艾灸健脾作用及其与肠上皮细胞线粒体结构和功能相关性的实验研究[D];湖南中医药大学;2011年

2 聂继华;氡/α粒子照射致肺支气管细胞线粒体损伤及RNA表达改变[D];苏州大学;2013年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 谷晓晶;恩替卡韦和阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎三年的随机对照研究[D];山西医科大学;2011年

2 徐艳玲;氯化镉诱导肝癌细胞凋亡及线粒体损伤的体内实验研究[D];吉林大学;2011年

3 叶华;一、复频高能聚焦超声治疗小鼠泡球蚴病的实验研究 二、幽门螺杆菌感染昆明小鼠的模型建立[D];兰州大学;2011年

4 何菱;营养组合物对再生障碍性贫血小鼠线粒体损伤恢复作用的研究[D];大连医科大学;2011年

5 韩昀;白藜芦醇对兔急性高眼压视网膜神经节细胞的影响作用[D];兰州大学;2012年

6 刘晓宇;长期服用阿德福韦酯致PBMCs中线粒体DNA损伤的研究[D];河北医科大学;2012年

7 刘翛然;2型糖尿病维医异常体液型与mtDNA tRNA~(Leu)和ND1基因位点突变的相关性研究[D];新疆医科大学;2012年

8 张楠;阿德福韦酯致低磷性骨软化症6例分析并文献综述[D];郑州大学;2013年

9 程何军;四逆二金汤联合恩替卡韦治疗肝郁脾虚型慢性乙型肝炎疗效观察[D];山东中医药大学;2013年

10 杜念龙;替比夫定联合补肾方治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床观察[D];湖北中医药大学;2014年

【二级参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 王勉;张旭;;线粒体与肿瘤关系的研究进展[J];承德医学院学报;2009年03期

2 杜宁;胡瑾华;王慧芬;;替比夫定导致周围神经病变3例报道[J];传染病信息;2009年04期

3 董建平;田国保;谢尧;;替比夫定相关性肌病乳酸中毒1例报告[J];实用肝脏病杂志;2010年03期

4 陈玲,黄梓伦;蒽环类化疗药物心脏毒性的监控[J];国外医学(内科学分册);2000年12期

5 李在村;吴昊;;高效抗逆转录病毒治疗的不良反应[J];国外医学.流行病学传染病学分册;2005年06期

6 韩燕;帕金森病与线粒体功能异常[J];国外医学.神经病学神经外科学分册;1999年05期

7 庞世荣;;基层艾滋病防治健康教育的现状[J];广西医学;2006年08期

8 秦英梅;黄绍标;欧汝志;农影星;;艾滋病高效抗逆转录病毒治疗中乳酸酸中毒的研究现状[J];广西医学;2010年09期

9 曾俊涛;陈静;郭峰;;替比夫定致横纹肌溶解症一例[J];海南医学;2010年23期

10 王友芳;危晴岚;;他汀类药物的肌毒性不良反应及对策[J];海峡药学;2008年06期

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 庄见齐;;替比夫定预防放(化)疗后乙肝再激活临床观察[J];河北医学;2009年05期

2 黄海燕;;抗慢性乙肝药替比夫定研究进展[J];西昌学院学报(自然科学版);2009年03期

3 林小燕;万红艳;陈敬华;;紫外分光光度法测定替比夫定的含量[J];海峡药学;2009年09期

4 张弘;宓余强;徐亮;;替比夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察[J];传染病信息;2009年03期

5 张薇薇;袁学华;朱琳;谭华炳;占国清;李儒贵;;岩黄连联合替比夫定治疗慢性乙型重型肝炎40例[J];陕西中医;2010年01期

6 宋伟峰;黄湛镰;林潮双;;替比夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎的近期疗效分析——附57例报告[J];新医学;2010年06期

7 陈莉莉;岑均达;;替比夫定的合成[J];中国医药工业杂志;2010年06期

8 张彦芳;胡玉红;;替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效和安全性[J];药物不良反应杂志;2010年03期

9 鲁有水;毛艳;李勇;;和络舒肝胶囊联合替比夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化45例临床分析[J];咸宁学院学报(医学版);2010年04期

10 郑玉山;宗敏;陈少艾;;替比夫定治疗53例HBV DNA阴性HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者临床观察[J];肝脏;2010年05期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 林丹;尹德辉;;替比夫定联合紫河车治疗经替比夫定治疗两年以上血清学应答不充分的HBeAg阳性慢乙肝患者30例[A];第二十一次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编[C];2012年

2 梁伟峰;刘鹏;;替比夫定临床应用初步观察[A];传染病诊治高峰论坛暨2007年浙江省感染病学、肝病学学术年会论文汇编[C];2007年

3 林丹;尹德辉;;替比夫定治疗30例慢性乙型肝炎24周临床疗效观察[A];第十七次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编[C];2008年

4 程丹;陈炎生;刘文涛;黄新造;;替比夫定耐药治疗疗效和安全性分析[A];中华医学会全国新发和再发传染病2012年学术研讨会论文汇编[C];2012年

5 江远;张玲;吴国庆;杨继源;;替比夫定对慢性乙型肝炎患者肌酸激酶升高的多因素分析[A];第二十一次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编[C];2012年

6 陈曦;梁冰;刘双燕;焦健;刘松涛;;替比夫定治疗慢性乙型重型肝炎近期疗效观察[A];第6届全国疑难及重症肝病大会论文集[C];2011年

7 林丹;尹德辉;;替比夫定治疗45例慢性乙型肝炎52周临床疗效观察[A];第十八次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编[C];2009年

8 赵绪海;林丹;;紫河车联合替比夫定优化治疗慢性乙型肝炎的临床观察[A];第二十一次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编[C];2012年

9 姚展成;陈明纯;廖文燕;张艳萍;吴毅;李丽燕;冯晶;林美珊;陈楚昂;郑定纲;庄见齐;;替比夫定阻断乙型肝炎病毒宫内感染效果和安全性研究[A];第6届全国疑难及重症肝病大会论文集[C];2011年

10 卡世全;;替比夫定治疗活动性肝炎肝硬化36例疗效观察[A];科技创辉煌——中国创新成果与学术精典[C];2011年

中国重要报纸全文数据库 前10条

1 阎立新;[N];健康报;2005年

2 宋欣荣;[N];科技日报;2006年

3 北京地坛医院 蔡皓东;[N];保健时报;2010年

4 王振坤;[N];家庭医生报;2007年

5 宋新荣;[N];科技日报;2006年

6 致闻;[N];医药经济报;2008年

7 本报记者 张旭;[N];中国医药报;2011年

8 黄芳;[N];医药导报;2005年

9 王雪飞;[N];健康报;2006年

10 王乐民;[N];健康报;2008年

中国博士学位论文全文数据库 前1条

1 马萍;替比夫定治疗对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者免疫功能的影响[D];天津医科大学;2012年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 武静;替比夫定对人T淋巴细胞影响的体外实验研究[D];吉林大学;2009年

2 石亮亮;核苷类抗乙肝药物替比夫定及其前药的合成[D];湘潭大学;2011年

3 张庆英;替比夫定对乙肝病毒转基因鼠孕期的影响及对母婴阻断的实验研究[D];复旦大学;2009年

4 张玮;慢性乙型肝炎接受替比夫定达完全应答后序贯普通干扰素巩固治疗疗效的临床观察[D];重庆医科大学;2013年

5 黄鸿菲;替比夫定对慢性HBV感染孕妇细胞因子的表达影响研究[D];蚌埠医学院;2014年

6 潘家超;替诺福韦酯与替比夫定路线图疗法治疗HBeAg阳性慢乙肝临床疗效观察[D];山东大学;2014年

7 孙尉翔;替比夫定的合成[D];北京化工大学;2010年

8 高淑春;替比夫定治疗慢性乙型肝炎疗效与相关预测因素分析[D];山东大学;2011年

9 毕少丽;替比夫定对慢乙肝患者TCR CDR3谱型的影响[D];新乡医学院;2013年

10 孟玉;替比夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效和线粒体毒性的相关性研究[D];广州医科大学;2014年

  本文关键词：替比夫定治疗慢性乙型肝炎临床疗效和线粒体毒性的相关性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：222983