国人内脏静脉血栓的病因及经颈内静脉肝内门体分流术治疗的系列临床研究

发布时间：2018-09-10 18:35

【摘要】：【背景】 内脏静脉血栓（splanchnic vein thrombosis，SVT）包括门静脉系血栓形成（portalvenous system thrombosis，PVST）及Budd-Chiari综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）。虽然SVT的发病率较低，但常可并发严重的致死性事件。在西方国家，80%以上的SVT患者伴有至少一项血栓危险因素。因此指南推荐，一旦患者被诊断为SVT，应常规筛查血栓危险因素，以助于明确病因并判断抗凝持续时间。但尚无研究系统地评估中国SVT患者血栓危险因素的患病率情况。 经颈内静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是肝硬化门静脉高压并发症的主要治疗手段。然而，在SVT患者中，TIPS的技术难度及并发症风险将显著增加。其中，门静脉血栓（portal vein thrombosis，PVT）也被列为TIPS的相对禁忌证。既往小样本病例系列研究初步探讨了TIPS在PVT患者的可行性及安全性，但尚缺乏数据评判手术成功以及患者术后生存的因素。另一方面，西方BCS患者以肝静脉（hepatic vein，HV）阻塞为主，TIPS是常用的治疗方法之一。然而，中国BCS患者以下腔静脉（inferior vena cava，IVC）型或HV/IVC混合型阻塞为主要表现，经皮开通术是最为常用的治疗方法，而很少使用TIPS。究竟中国BCS患者在接受TIPS后的结局如何呢？总体上，我们尚不确定西方研究结果是否可照搬用于中国患者。 【目的】 本论文围绕SVT病因与治疗探讨以下几项问题。首先，总体分析关于SVT文献发表的数量与类型，并总结中国BCS治疗方法的选择以强调与西方国家之间的区别。然后，应用荟萃分析的方法分别探讨常规筛查不同血栓危险因素在SVT患者中的临床意义。同时，分析入住我院的SVT患者中血栓危险因素患病率情况，以明确中国患者是否需常规筛查血栓危险因素。最后，分别探讨TIPS治疗中国非肝硬化PVT、肝硬化PVT、BCS患者的结局。此外，还报道一项比较TIPS与内镜联合药物预防肝硬化PVT患者静脉曲张再出血的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的试验方案及初步结果。 【方法】 1.应用PubMed、EMBASE、Cochrane library数据库检索全球所有关于SVT的文献。分析不同国家发表文献数量及其时间趋势，并特别强调来自中国的文献。我们也分析发表文章的类型。其中，高质量的临床研究被定义为样本量超过10且绝大多数纳入的患者为SVT。另外，应用Google Scholar检索文献被引用次数。 2.应用PubMed、VIP、CNKI数据库检索所有关于中国BCS的文献。通过阅读所有全文鉴定有关临床治疗方面的研究，并评估不同治疗方式的比例及随时间的变化趋势。 3.首先，应用PubMed数据库检索有关JAK2V617F基因突变与SVT的文献。荟萃分析JAK2V617F基因突变或骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）在SVT中的患病率，比较JAK2V617F基因突变患病率在SVT患者与其他部位静脉血栓栓塞患者或健康受试者之间的差异，比较MPN患病率在伴有和不伴有JAK2V617F基因突变患者之间的差异。其次，我们分析2009.9-2011.5期间入住我院诊断为SVT且检测JAK2V617F基因突变的患者。计算JAK2V617F基因突变的患病率，并评估预测JAK2V617F基因突变阳性的相关危险因素。 4.应用PubMed、EMBASE、Cochrane library数据库检索有关遗传性抗凝血酶（antithrombin，AT）、蛋白C（protein C，PC）、蛋白S（protein S，PS）缺乏在SVT患者的文献。荟萃分析遗传性AT、PC、PS缺乏在SVT患者的患病率，并比较遗传性AT、PC、PS缺乏的患病率在SVT患者与健康受试者之间的差异。组间差异表达为优势比（odds ratio，OR）。 5.应用PubMed数据库检索有关AT、PC、PS水平在肝硬化PVT患者的文献。比较伴有和不伴有PVT的肝硬化患者之间AT、PC、PS水平之间的差异，表达为标准化均数差（standardized mean difference，SMD）。 6.应用PubMed、EMBASE、Cochrane library、ScienceDirect数据库检索有关凝血因子V Leiden（factor V Leiden，FVL）或II G20210A突变与SVT之间关系的文献。比较FVL以及凝血因子II G20210A突变患病率在不同组间的差异，包括BCS或非肝硬化PVT患者v.s.健康人或其他部位静脉血栓患者、肝硬化PVT患者v.s.肝硬化无PVT患者。组间差异表达为OR。 7.应用PubMed、EMBASE、Cochrane library、ScienceDirect数据库检索有关5,10，-亚甲基四氢叶酸还原酶（5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）C677T基因突变、高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HH）和（或）血浆同型半胱氨酸水平与SVT之间关系的文献。比较MTHFR基因突变患病率、HH患病率以及血浆同型半胱氨酸水平在以下不同组之间的差异，包括BCS或非肝硬化PVT患者v.s.健康人、肝硬化PVT患者v.s.肝硬化无PVT患者、肝癌PVT患者v.s.肝癌无PVT患者。组间差异表达为OR或加权均数差（weighted mean difference，WMD）。 8.分析2009.9-2011.12期间入住我院诊断为SVT且检测红细胞及白细胞上CD55及CD59表达情况的患者。计算阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmalnocturnal hemoglobinuria，PNH）的患病率。 9.1999.7-2011.12期间入住我科的169例原发性BCS患者进行全面血栓危险因素的筛查。另外，2009.7-2012.8期间入住我科的141例非肝硬化非肿瘤PVT患者进行血栓危险因素筛查。计算不同血栓危险因素在中国BCS及非肝硬化非肿瘤PVT患者的患病率。 10.首先，应用PubMed数据库检索有关TIPS治疗PVT的文献。分析当前文献发表现状、TIPS治疗策略、手术成功率、并发症发生率等情况。其次，回顾性分析2002.7-2009.12期间20例非肝硬化门静脉海绵样变性（cavernous transformation of theportal vein，CTPV）患者入住我科并接受TIPS治疗的结局，包括手术成功率、并发症发生率、预后。比较TIPS成功组与失败组之间静脉曲张再出血及死亡率。然后，回顾性分析2001.12-2008.9期间57例伴有门脉高压并发症的肝硬化PVT患者入住我科并接受TIPS治疗的结局，包括手术成功率、并发症发生率、分流道功能障碍、术后脑病、生存。Logistic回归模型计算独立预测TIPS手术成功的因素；Cox回归模型计算独立预测生存的因素。最后，描述一项有关TIPS在肝硬化PVT患者中预防静脉曲张再出血的RCT的试验流程以及入组情况。 11.首先，应用PubMed、EMBASE、Cochrane library数据库检索有关TIPS治疗BCS的文献。分析文献发表现状、TIPS成功率、并发症发生率、TIPS有效性以及预后。然后，回顾性分析2004-2012期间51例BCS患者入住我科并接受TIPS治疗的结局，包括分流道功能障碍、术后脑病、生存的累积风险。Cox回归模型计算相关预测因素。Log-rank检验比较早行与转行TIPS组间差异。 【结果】 1.共6691篇PVT的文献以及4325篇BCS的文献被鉴定。论文发表数量随时间呈增长趋势。其中，美国发表的文献数量最多（PVT：n=1417；BCS：n=888）。自从2001年以来，中国发表文献数量显著增高（PVT文献数量排列在第三位，BCS文献数量排列在第二位）。临床研究是最常见的文章类型（PVT：n=2667/5395；BCS：n=1092/3171），但不到一半的研究纳入超过10例患者（PVT：n=976/2667；BCS：n=466/1092）。在样本量超过10的临床研究中，少于一半的研究属于高质量研究（PVT：n=976/2667；BCS：n=466/1092）。根据研究设计，高质量研究被划分为队列研究（PVT：n=865；BCS：n=421）、病例对照研究（PVT：n=98；BCS：n=45）、RCT（PVT：n=13；BCS：n=0）。 2.共300篇有关中国BCS临床治疗的原创性文章被纳入，包括23352例BCS患者。论文发表数量及文献报道患者数量随时间呈增长趋势。治疗方法包括外科治疗（n=8625）、介入治疗（n=13940）、外科联合介入治疗（n=363）、药物治疗（n=277）、其他治疗（n=91）、未治疗（n=56）。2005年之后，接受外科治疗的患者数量显著下降，而接受介入治疗的患者数量仍被维持。分流术是最常被用的外科治疗方式（n=3610），而肝移植很少被报道（n=2）。球囊扩张伴或不伴支架置入是最常用的介入治疗方式（n=13747），而TIPS很少被报道（n=81）。 3.首先，共23篇有关JAK2V617F基因突变与SVT的文献被纳入荟萃分析。JAK2V617F基因突变在BCS及PVST患者的患病率分别为37%和24%。当排除预先确诊为MPN的患者，JAK2V617F基因突变的患病率分别为26%和19%。研究间存在显著的异质性。与其他部位血栓患者或者健康人相比，SVT患者有着显著更高的JAK2V617F基因突变患病率。与不伴有JAK2V617F基因突变患者相比，伴有JAK2V617F基因突变患者有着显著更高的MPN患病率。 其次，在92例中国BCS患者中，4例（4.3%）伴有JAK2V617F基因突变，且均有脾大、血小板水平（platelets count，PLT）超过100*109/L（107-188*109/L）。在64例非肿瘤非肝硬化PVT患者中，17例（26.6%）伴有JAK2V617F基因突变。其中，PLT（P=0.005，OR=1.006，95%CI：1.002-1.011）和年龄（P=0.001，OR=1.117，95%CI：1.064-1.302）是独立预测JAK2V617F基因突变存在的危险因素；在仅包括脾大患者的亚组分析中，伴有及不伴有JAK2V617F基因突变组间的PLT差异尤为显著；而在仅包括切脾患者的亚组分析中，伴有及不伴有JAK2V617F基因突变组间的PLT并未达到显著性差异。在71例肝硬化PVT患者中，仅1例（1.4%）伴有JAK2V617F基因突变。 4.共9篇文献被纳入荟萃分析。遗传性AT、PC、PS缺乏的患病率在PVST患者中分别为3.9%、5.6%、2.6%；在BCS患者中分别为2.3%、3.8%、3.0%。除了遗传性PC缺乏在BCS患者中的患病率分析以外，研究间的异质性均不显著。基于3项研究的荟萃分析显示，与健康人相比，PVST患者有着显著更高的遗传性AT（OR=8.89，95%CI：2.34-33.72，P=0.0011）、PC（OR=17.63，95%CI：1.97-158.21，P=0.0032）、PS（OR=8.00，95%CI：1.61-39.86，P=0.011）缺乏的患病率。仅1项病例对照研究显示，遗传性AT、PC、PS缺乏的患病率在BCS患者及健康人中均为0%。 5.共7篇文献被纳入荟萃分析。AT（SMD=-0.21，95%CI：-0.56-0.14，P=0.24）及PC（SMD=-0.23，95%CI：-0.55-0.09，P=0.16）水平在伴有和不伴有PVT的肝硬化患者之间是相似的，但肝硬化PVT患者较肝硬化无PVT患者有着显著更低的PS水平（SMD=-0.29，95%CI：-0.49--0.08，P=0.006）。4项研究中，肝功能在伴有和不伴有PVT的肝硬化患者之间无显著性差异。基于此4项研究的荟萃分析显示，AT（SMD=-0.10，95%CI：-0.36-0.16，P=0.47）、PC（SMD=-0.18，95%CI：-0.62-0.25，P=0.41）、PS（SMD=-0.10，95%CI：-0.59-0.39，P=0.69）水平在伴有和不伴有PVT的肝硬化患者之间均是相似的。 6.共27篇文献被纳入荟萃分析。与健康人相比，BCS患者有着显著更高的FVL突变患病率（OR=6.21，95%CI：3.93-9.79），但相似的凝血因子II G20210A突变患病率（OR=1.90，95%CI：0.69-5.23）；非肝硬化PVT患者有着显著更高的FVL（OR=6.21，95%CI：3.93-9.79）和凝血因子II G20210A（OR=5.01，95%CI：3.03-8.30）突变患病率。与肝硬化无PVT患者相比，肝硬化PVT患者有着显著更高的FVL突变患病率（OR=2.55，95%CI：1.29-5.07）。虽然肝硬化PVT患者也有着更高的凝血因子II G20210A突变的患病率，但组间的差异未达到统计学上显著性差异。 7.共20篇文献被纳入荟萃分析。与健康人相比，BCS及非肝硬化PVT患者有着更高的同质性MTHFR突变患病率。BCS患者中，组间差异达到统计学显著性（OR=2.01，95%CI：1.12-3.61）；但在非肝硬化PVT患者中，组间差异未达到统计学显著性（OR=1.72，95%CI：0.90-3.29）。与健康人相比，BCS及非肝硬化PVT患者有着显著更高的HH患病率（BCS：OR=2.57，95%C：1.19-5.51；PVT：OR=4.21,95%CI：1.01-17.54）以及更高的血浆同半胱氨酸水平（BCS：WMD=3.30，95%CI：0.94-5.66；PVT：WMD=2.40，95%CI：0.17-4.63）。肝硬化PVT患者较无PVT患者有着显著更高的同质性MTHFR突变患病率（OR=2.44，95%CI：1.58-3.76）。3项研究探讨了血浆同半胱氨酸水平与肝硬化PVT，但结果并不一致。 8. CD55和（或）CD59缺乏患病率在BCS患者中为1.6%（2/127），在非肿瘤非肝硬化PVT患者中为1.0%（1/100），在肝硬化PVT患者中为0%（0/85）。仅1例BCS患者被诊断为PNH，但他在诊断BCS之前即已确诊为PNH。 9.在中国原发性BCS患者中，无患者伴有FVL或凝血因子II G20210A突变（0/136）；4例患者伴有JAK2V617F基因突变（4/169），无患者伴有MPLW515L/K或JAK2exon12基因突变（0/135），5例患者诊断为MPN（3例真性红细胞增多症，1例原发性血小板增多症，1例原发性骨髓纤维化）；1例患者诊断为PNH（1/166）；6例患者抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）IgG阳性或弱阳性；64例患者诊断为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HH）（64/128），96例患者伴有MTHFR C677T突变（96/135）。 在中国非肿瘤非肝硬化PVT患者中，35例患者伴有JAK2V617F基因突变（35/141），，无患者伴有MPL W515L/K或JAK2exon12基因突变（0/50），13例患者确诊为MPN（1例真性红细胞增多症，9例原发性血小板增多症，3例原发性骨髓纤维化），23例患者诊断为隐匿性MPN；无患者伴有ACA IgG阳性（0/136）；无患者诊断为PNH（0/166）；无患者伴有FVL或凝血因子II G20210A突变（0/72）；29例患者伴有MTHFR C677T突变（29/38），8例患者诊断为HH（8/39）。 10.首先，54篇英语文献已报道了424例PVT患者接受TIPS的结局。在19篇病例系列报道中，TIPS成功率为67-100%。另外，85例CTPV患者成功完成TIPS。三种TIPS治疗策略包括1）TIPS术后，通过分流道行门静脉再通；2）经皮途径开通门静脉后，再行TIPS；3）在不开通门静脉的情况下，将TIPS支架放置在HV与粗大侧枝之间。四种穿刺门静脉的途径包括1）经颈内静脉途径；2）经皮经肝途径；3）经皮经脾途径；4）经肠系膜静脉途径。共3例患者发生致死性腹腔出血，继发于肝包膜穿孔。无患者发生肺栓塞。其他并发症均可逆。分流道功能障碍发生率为8-33%，TIPS术后脑病发生率为0-50%。 其次，在我们的非肝硬化PVT患者中，TIPS手术成功率为35%（7/20）。1例患者并发肝包膜穿孔，但经保守治疗后痊愈；2例患者发生分流道功能障碍。TIPS成功组较失败组有着更低的静脉曲张再出血发生率（14%v.s.69%，P=0.057）。TIPS成功组，1例患者死于全身感染，1例死于交通事故；TIPS失败组，2例患者均死于肝衰竭。 然后，在我们的肝硬化PVT患者中，TIPS手术成功率为75%（43/57）。独立预测TIPS手术成功的因素包括CTPV，MPV、SMV、门静脉左右支的阻塞程度。仅1例患者死于TIPS技术相关并发症（肝包膜破裂穿孔导致腹腔出血）。累积1年分流道功能障碍及术后脑病发生率分别为21%和25%。累积1年和5年静脉曲张再出血发生率在TIPS成功组及失败组之间是显著不同的（成功组：10%和28%；失败组：43%和100%；P=0.0004）；然而，累积1年和5年生存率在两组间是相似的（成功组：86%和77%；失败组：78%和62%；P=0.34）。MPV阻塞程度是独立预测生存的因素。 最后，我们的一项有关于TIPS治疗肝硬化PVT的RCT于2011年2月24日通过西京医院伦理委员会批准，2011年3月29日在美国NIH ClinicalTrial.gov网站上正式注册。2011年6月4日招募首例受试者，截止2014年1月15日，入组完毕（共52例患者参加本研究）。其中，38.5%的患者为Child A级，71.2%的患者为部分性PVT。由于最后1例受试者需随访至少半年，因此我们还没有进行有效性和安全性分析。 11.首先，共有160篇文献探讨了TIPS治疗BCS的结局。主要的TIPS适应证包括顽固性腹水、反复静脉曲张出血、广泛性HV血栓、肝衰竭。成功的TIPS将显著改善血流动力学和临床症状。TIPS技术并发症发生率为0-56%，但致死性并发症罕见。分流道功能障碍发生率为18-100%，术后脑病发生率为0-25%。1年和5年生存率分别为80-100%和74-78%。 其次，在我们的BCS患者中，TIPS手术成功率为100%（51/51）。39例患者在TIPS术前行经皮开通术。3例患者并发腹腔出血，但均是可逆的。累积1年免于脑病和分流道功能障碍发生率分别为78.38%和61.69%。累积1年、2年、3年生存率分别为83.82%、81.20%、76.93%。仅BCS-TIPS评分可以预测生存，而Child评分、MELD评分、Clichy评分、Rotterdam评分与生存无显著相关性。年龄、总胆红素、IVC血栓也与生存显著相关。与转行TIPS组相比，早行TIPS组有着更短的BCS病史及更少的患者接受过经皮开通术；但早行和转行TIPS组间生存是相近的。 【结论】 1.有关SVT的研究呈逐年增长趋势，但高质量研究仍欠缺。中西方之间BCS治疗方法的选择是不同的。在中国，单独药物、TIPS及肝移植很少被用于治疗BCS，而经皮开通及外科手术是最常用的治疗手段。 2.西方SVT患者应常规筛查JAK2V617F基因突变。然而，常规筛查JAK2V617F基因突变仅适用于中国非肝硬化PVT患者，而不被推荐在中国BCS患者。虽然MPN是西方BCS患者最常见的病因，但其在中国BCS患者非常少见。 3.西方SVT患者中，遗传性AT、PC、PS缺乏的患病率较低。遗传性AT、PC、PS缺乏与非肝硬化PVT的发生密切相关，但当前证据并未提示其与BCS的关系。另外，AT、PC、PS水平也许与肝硬化PVT并无关系。 4.在西方患者中，FVL突变显著增加BCS及非肝硬化PVT的风险；凝血因子II G20210A突变仅与非肝硬化PVT有关，而与BCS无关。另外，在肝硬化患者中，FVL和凝血因子II G20210A突变也许是PVT的危险因素。然而，中国SVT患者缺乏FVL和凝血因子II G20210A突变，因此，不推荐检查这两项突变。 5.同质性MTHFR C677T突变及HH可能与BCS和非肝硬化PVT的发生有关。虽然同质性MTHFR C677T突变增加肝硬化PVT的风险，但HH与肝硬化PVT之间的关系尚不确定。 6.在中国SVT患者中，PNH是非常罕见的。因此，常规筛查CD55和CD59表达情况也许是没有必要的。 7.在PVT患者中，TIPS是可行的。经皮经肝或经脾途径可简化TIPS手术技术难度，但应充分评估其潜在技术相关并发症。虽然成功的TIPS可以降低肝硬化PVT患者的静脉曲张再出血风险，但其对患者生存的影响有待进一步探讨。在肝硬化PVT患者中，MPV阻塞程度是唯一预测生存的独立危险因素。我们团队正在执行一项RCT，旨在比较TIPS与传统一线治疗手段在肝硬化PVT患者中预防静脉曲张再出血的有效性及安全性。该研究已完成受试者招募，仍处在随访阶段。 8.在经皮开通术无效或不可行的BCS患者中，TIPS可达到良好的预后，但分流道功能失常率较高。BCS-TIPS评分公式有助于鉴定患者是否适合行TIPS。另外，早行TIPS并未影响BCS患者的预后。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R543.6;R575


本文编号：2235278