FGF21在小鼠急性肠炎发病过程中作用及其机制研究

发布时间：2018-11-12 10:23

【摘要】：炎性肠病(IBD),是以肠道炎症和肠道上皮损伤为病理学特征的胃肠道慢性复发性疾病。研究发现成纤维细胞生长因子21(FGF21)是葡萄糖和脂质代谢中的关键调节因子。最近的研究表明,在多种炎症情况下均可以引起FGF21表达的升高并且FGF21在炎症调节方面发挥着一定的作用。然而,在IBD中FGF21的表达是否会升高及其作用机制尚未有相关报道。因此,本研究将对FGF21在IBD发病过程中的作用及机制进行探讨。方法:1.收集炎性肠病患者外周血,分析FGF21表达水平。2.用2.5%葡聚糖硫酸钠(DSS)饮水饲喂雄性野生型(WT)和FGF21全身基因敲除(KO)小鼠构建急性肠炎模型,在外周血和组织样品中测定FGF21和炎症因子的分泌和表达,分析小鼠结肠组织的炎症程度、炎症细胞浸润情况以及肠道上皮细胞凋亡情况,同时结合肠道上皮细胞系T84细胞用于体外机制研究。3.同样的方法构建DSS急性肠炎小鼠模型,使用抗体中和或KO小鼠研究FGF21在IBD模型中调节脂肪分解的作用。检测脂肪组织脂肪分解相关指标和相关脂肪分解酶的表达或活性。此外,结合体外细胞实验进行验证,使用IL-6预处理完全分化的3T3-L1脂肪细胞,再使用重组FGF21蛋白(rhFGF21)刺激细胞,通过观察培养基中甘油浓度的改变来检测脂肪分解。结果:1.炎性肠病患者外周血中FGF21的含量显著升高。2.在DSS诱导急性肠炎的WT小鼠中,随着实验的进行外周血中FGF21的含量逐渐升高并伴随着小鼠体重的逐渐降低。基因表达研究显示肝脏和附睾周围白色脂肪组织是FGF21的主要来源,并且肠道组织可以表达FGF受体及其辅助受体β-klotho。然而,DSS诱导肠炎引起的小鼠体重降低和肠炎严重程度在FGF21 KO小鼠中显著减弱。DSS诱导肠炎后,与WT小鼠相比,FGF21 KO小鼠表现出结肠长度缩短程度减少,组织学损伤减轻,结肠组织中单核细胞和嗜中性粒细胞浸润减少。FGF21基因缺失抑制了DSS诱导肠炎引起的IL-6,TNF-α和MCP1外周血浓度增加以及其在结肠组织中的表达。DSS诱导肠炎导致WT小鼠结肠上皮细胞凋亡增加,肠道潘氏细胞和杯状细胞数量减少以及结肠上皮细胞增殖被抑制,而以上这些变化在FGF21 KO小鼠中都不明显。重要的是,FGF21基因缺失显著增加了肠上皮细胞中信号转导和转录因子(STAT)3的激活。在体外培养人肠道上皮T84细胞系中,FGF21预处理抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化。3.DSS诱导肠炎在WT小鼠中显著降低了附睾周围白色脂肪组织/体重比率,并增加了外周血中游离脂肪酸和甘油的浓度,表明肠炎引起动物脂肪组织脂解增加。同时脂肪组织内脂肪分解酶的表达或活化显著增加。这些变化在FGF21 KO小鼠以及抗体中和外周血中的FGF21后显著减弱。此外,DSS诱导肠炎显著增加了外周血中IL-6的水平,IL-6介导FGF21对3T3-L1脂肪细胞的脂解作用。结论:1.炎性肠病患者和小鼠实验性急性肠炎均可引起FGF21表达升高。FGF21基因缺失减轻DSS诱导的肠炎,这是由于FGF21基因缺失后激活了肠上皮细胞中的STAT通路。2.在DSS诱导的小鼠实验性急性肠炎中,FGF21促进脂肪组织的脂解作用,而FGF21诱导的脂肪组织脂解作用是由IL-6介导的。本文首次探讨了FGF21在炎性肠病中的作用及机制,本研究发现在炎性肠病的情况下FGF21在不同的组织器官发挥不同的作用,在肠道组织FGF21基因缺失减轻炎症反应以及损伤,但是在脂肪组织FGF21会促进脂肪分解以补充机体的能量需求。因此可以根据FGF21在不同组织器官发挥不同的调节作用这一现象为炎性肠病提供一个新的治疗/预防靶点。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：吉林农业大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R574;R-332

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本文编号：2326838