药物性肝损伤不同临床分型特点及与肝脏病理的关系

发布时间：2018-11-18 06:53

【摘要】：目的:1.分析以国际医学理事会制定标准(计算R值)分型的肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型三种类型药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的临床特点及预后。2.对比以国际医学理事会制定的分型标准(计算R值)和依据胆汁淤积性肝病诊断标准(EASL诊断标准)对DILI患者肝内胆汁淤积诊断的一致性。3.对比国际医学理事会制定的临床分型(计算R值)与肝脏病理损伤分型的一致性。方法:收集天津市第二人民医院2014年1月至2016年1月住院治疗并诊断为DILI的患者289例患者,其中行肝脏病理检查的共有152例。依据国际医学组织理事会(CIOMS)制定的标准,即通过生化指标计算“R值”将DILI临床分为三型:肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型,分析该三种类型患者的性别及年龄分布,用药情况,血清学指标,病理特点及预后。DILI的临床分型情况并非固定不变的,而是随着疾病的进展,可发生变化的,本研究将在疾病发展1周时重新计算“R值”进行再分型,对比入院时及入院后1周临床分型的变化,以便更加准确的判断肝损伤的类型及发展趋势。对于胆汁淤积性肝病的诊断,目前临床上普遍采用2009年欧洲肝病学会(EASL)制定的胆汁淤积性肝病诊断标准(EASL诊断标准),本研究对比了依据两种分型标准(即计算“R值”的临床分型与EASL诊断标准)对DILI患者肝内胆汁淤积诊断的一致性。依据肝组织学镜下特点将肝脏病理损伤情况也分为三型:肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型,对比计算“R值”的临床分型与病理损伤分型关系的一致性。结果:1.所纳入的DILI患者中,男性108例(37.37%),女性181例(62.63%),男女比例为1:1.68,女性患者多于男性。年龄分布在10~88岁,平均年龄为(49.06±13.76)岁,其中50~60岁年龄段患者所占比例最大(31%)。患者的临床表现无特异性,主要包括乏力、黄疸、恶心、纳差等。依据患者入院时生化指标计算“R值”,可将其分为三型:肝细胞损伤型181例(62.63%),胆汁淤积型55例(19.03%)和混合型53例(18.34%)。三型患者在年龄、性别比例及临床表现上差异均无统计学意义(P0.05)。2.引起DILI的可疑药物种类排列第一位是中(草)药(48.79%),其次依次分别为抗肿瘤药物(10.73%)、抗结核药物(7.27%)、非甾体抗炎药(7.27%)、保健品(6.92%)等。三种分型患者中可疑药物的分布比例相近,各组患者差异无统计学意义(P0.05)。3.289例患者入院时ALT、AST、TBIL在肝细胞损伤型患者中明显高于其他两组,统计量及P值分别为F=58.575 P=0.00,F=26.329 P=0.00,F=10.182P=0.06;ALP、GGT在胆汁淤积型患者中显著高于其他两组,统计量及P值分别为F=70.38 P=0.00,F=2.071 P=0.00。ALB、TP、PT、INR、AFP、EO%在三组中差异无统计学意义,统计量及P值分别为χ~2=4.581 P=0.285,χ~2=11.203 P=0.428,χ~2=7.162 P=0.102,χ~2=7.29 P=0.143,χ~2=0.386 P=0.68,χ~2=1.593 P=0.205。4.经保肝对症治疗,患者入院后1周复查生化指标,相比入院时ALT、AST较前下降幅度较大(646.31±595.08 vs150.77±135.29,372.60±371.24vs95.68±122.83),而ALP、GGT较前下降幅度偏小(219.75±535.92vs158.13±97.69,269.24±312.98vs205.49±211.96),此时依据1周时生化指标重新计算“R值”再分型:肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型分别为58例(20.07%)、121例(41.87%)和110例(38.06%),1周时的分型情况与入院时计算“R值”的分型情况相比,肝细胞损伤型比例较前下降,胆汁淤积性及混合型所占比例较前升高。5.依据2009年欧洲肝病学会提出的胆汁淤积性肝病的诊断标准(EASL诊断标准),本研究纳入的289例DILI患者中,可诊断为胆汁淤积性肝病的共有92例(31.83%),与依据计算R值所得的临床分型中诊断为胆汁淤积性(胆汁淤积型+混合型)108例(37.37%),所占比例相近,比较的Kappa值为0.58(P0.05),因其0.40κ0.75,故认为两者对于肝内胆汁淤积诊断的一致性较好。6.共有152例患者行肝脏病理检查。依据入院时计算“R值”的临床分型:肝细胞损伤型95例(62.5%),胆汁淤积型29例(19.08%),混合型28例(18.42%);而按照肝脏病理损伤特点分型情况是肝细胞损伤型43例(28.29%),胆汁淤积型8例(5.26%),混合型101例(66.45%)。二者一致性比较的Kappa值为0.229(P0.05),因其0.4,故认为两种分型方法的一致性较差。以计算R值分型的三种类型(肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型)中肝脏病理学特点差异无统计学意义(P0.05),肝组织学改变上以既存在肝细胞损伤又有胆汁淤积的混合型所占比例最大,计算R值的临床分型低估了胆汁淤积的发生。7.在289例DILI患者中,住院期间有4例进展为急性肝衰竭(4例患者均为肝细胞损伤型),最终均好转出院。随访所有患者发病后10个月,进展为慢性DILI的共45例(15.57%),其中按入院时计算R值的分型中肝细胞损伤型为22例(12.15%),混合型9例(16.98%),胆汁淤积型14例(25.45%),在三型中胆汁淤积型进展为慢性DILI的比例最高,对其行两两比较,其中胆汁淤积型与肝细胞损伤型相比差异具有统计学意义(P=0.0160.05)。结论:1.DILI主要发生在50~60岁年龄段,女性多于男性。中(草)药是导致肝损伤的重要原因。肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型DILI的临床特点差异不大。2.随着病程进展,计算R值的临床分型会发生变化,肝细胞损伤型会“演变”为混合型或胆汁淤积型,胆汁淤积型和混合型所占比例越来越高。3.以国际医学理事会制定的(计算R值)临床分型与胆汁淤积性肝病的诊断标准(EASL标准)的诊断对于胆汁淤积的判断一致性较好。4.以国际医学理事会制定的(计算R值)临床分型与病理损伤分型一致性较差。临床分型中肝细胞损伤型最多,而肝组织学改变上则以既存在肝细胞损伤又有胆汁淤积的混合型所占比例最大;以计算R值的临床分型标准未能完全反映肝脏损伤情况,低估了胆汁淤积的发生,有待进一步改进。5.少部分肝细胞损伤型患者可进展为肝衰竭,胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性DILI。
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【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R575

【参考文献】