中国汉族人群MDR1和MIF基因多态性与溃疡性结肠炎的关联性研究

发布时间：2019-11-02 16:17

【摘要】：背景和目的溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性结肠炎症性疾病,和克罗恩病(Crohn disease, CD)同属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)范畴。近十余年来,我国炎症性肠病的发病率呈迅速上升趋势。溃疡性结肠炎的发病机制尚未清楚阐明,目前普遍认为与遗传易感性、肠道菌群和黏膜免疫反应有关,其中遗传易感性是关键的易感因素。而基因遗传易感性与IBD的发生、临床表型、对药物治疗的反应等多方面密切相关。近十年来,与临床表型和药物治疗密切关联的易感基因,多药耐药基因1(multidrug resistance gene-1, ABCB1/MDR1)和巨噬细胞游走抑制因子(macrophage migration inhibitory factor, MIF)的基因多态性成为热点基因。MDR1和MIF这两个基因在中国疾病人群的重要性尚未可知,为了揭示中国UC疾病人群中与临床分型和治疗疗效密切相关的基因,为了寻找中国疾病人群的预后和治疗疗效预测指标,本研究将对MDR1基因的C3435T、C1236T位点和MIF基因的-173G/C位点进行基因分型检测,探讨MDRl和MIF基因多态性与UC疾病发生、临床表型和糖皮质激素疗效之间的关联性。方法本研究共收集在北京协和医院住院的溃疡性结肠炎患者165例,其中男性83例(50.3%,女性82例(49.7%),中位诊断年龄为39(31～51)岁。其中137例(83.6%)曾口服或静脉糖皮质激素,其中43.8%为激素有效,39.4%为激素依赖,16.8%为激素抵抗。按照年龄性别匹配原则,收集健康对照199例,用Taqman荧光探针法对MDR1基因C3435T位点、C1236T位点和MIF基因-173G/C位点进行基因分型检测,并分析上述基因多态性与UC易感性、临床表型和激素疗效之间关系。结果第一部分：中国汉族人群MDRl和MIF基因多态性与溃疡性结肠炎易感性和临床表型的关联性研究 1.MDRl基因C3435T位点、C1236T位点和MIF基因-173G/C位点的基因多态性与UC易感性之间未见关联,但与部分临床表型相关。 2.携带MDR1CC1236基因型的个体出现UC早发的风险是携带1236CT+TT个体的3.524(1.326～9.365)倍(P=-0.013)。 3.携带-173CC+CG基因型的个体,出现E3的风险是携带-173GG个体的0.466(0.236～0.918)倍(P=0.036)。C3435和C1236T与病变范围未见相关性。携带1236CT基因型的个体,出现临床严重程度为中重度的风险是携带1236TT个体的2.726(1.093～6.799)倍(P=0.031)。 4.携带1236CT的个体出现Mayo2-3分的风险为携带1236TT的0.190(0.056～0.643)(P=0.008)； 5.携带CC1236基因型的个体,出现Mayo2-3分的风险为携带1236CT+TT的0.182(0.062-0.537)倍。(P=0.004)C3435T和-173G/C与内镜下Mayo评分之间未见相关性。第二部分：中国汉族人群MDRl和MIF基因多态性与溃疡性结肠炎激素疗效的关联性研究及激素依赖/抵抗的预测因子比较激素依赖组和激素有效组,单因素分析发现MDRl基因C1236T位点和MIF基因-173G/C位点与激素依赖相关；未发现MDR1基因C3435T位点的分布与激素依赖之间存在相关性。多因素分析结果提示携带MDR13435TT\3435CT的个体较携带CC3435的个体出现激素依赖的风险降低(OR=0.183,95%CI:0.039～0.856; P=0.031; OR=0.268,95%CI:0.094～0.768, P=0.014;携带MIF-173CG的个体较携带MIF-173CC的个体出现激素依赖的风险增加(OR=5.637,95%CI:1.980-16.046; P=0.001)多因素分析还发现,广泛型结肠炎患者出现激素依赖的风险显著高于直肠炎和左半结肠炎患者(OR=7.602,95%CI:2.223～26.001;P=0.001); ESR加快的患者出现激素依赖的风险降低三分之二(OR=0.312,95%CI:0.119～0.818;P=0.018)。比较激素抵抗组和激素有效组,单因素和多因素分析均为发现上述三个位点与激素抵抗相关。多因素分析提示,广泛型结肠炎患者出现激素抵抗的风险是直肠炎和左半结肠炎患者的6.604(1.104～39.510)倍(P=0.039)；合并CMV感染的患者,出现激素抵抗的风险显著增加(OR=10.681,95%CI:1.490～76.549; P=0.006);中度贫血也是激素抵抗的危险因素之(OR=3.247,95%CI:1.066～9.890; P=0.006) 结论 1、MDRl基因C3435T位点、C1246T位点和MIF基因-173G/C位点与中国汉族人群UC易感性无关。 2、MDRl基因C1236T位点与发病早、病情重、结肠病变重有关,MIF基因-173G/C位点与广泛型结肠炎相关,MDR1基因与C3435T与UC临床表型无关。 3、MDR1基因C3435T位点和MIF基因-173G/C位点与UC激素依赖相关,与激素抵抗无关；MDR1基因C1236T位点与激素依赖或抵抗无关。 4、广泛型结肠炎患者出现激素依赖的风险增加；广泛型结肠炎、合并CMV感染、中度贫血的患者出现激素抵抗的风险增加。
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R574.62

【共引文献】