肠源性内毒素血症在非酒精性脂肪性肝病发生发展中的作用

发布时间：2020-04-06 04:45

【摘要】：近年来，随着社会经济的发展和人民生活水平的提高，高脂血症、糖尿病、肥胖等发病率逐渐上升。在上述脂肪代谢障碍的病理情况下，人体容易并发非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver）、非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis，NASH）等非酒精性脂肪性肝脏疾病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。NAFLD是一类肝组织学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征。我肝病研究所致力于肠源性内毒素血症（intestinal endotoxemia, IETM）在各种肝脏疾病发生发展中的作用及其机制研究20余年。肠源性内毒素通过过度或持续活化枯否细胞（Kupffer cell, KC）在导致各种急、慢性肝脏疾病的慢性化、重症化乃至肝功能衰竭中发挥重要作用。人体在发生NAFLD时是否伴有肠源性内毒素血症，内毒素对非酒精性脂肪肝，特别是在脂肪肝向NASH的发展过程中有何作用和影响，至今国内外尚未见报道。为了证实IETM在NAFLD中的作用及其作用机制，故设计下列诸多实验，同时由于甘氨酸可降低肠源性内毒素水平，并能阻断内毒素生物学效应的发挥，因此，从另一方面进一步证明肠源性内毒素在NAFLD发生发展中的作用。实验共分四部分：第一部分非酒精性脂肪性肝病动物模型复制的研究第二部分玉米油引起肠源性内毒素血症发生的机制及其对非酒精性脂肪性肝病形成的影响 WP=5 第三部分非酒精性脂肪性肝炎时肝脏枯否细胞在体外吞噬功能的变化及其机制研究第四部分甘氨酸在非酒精性脂肪性肝病中拮抗肠源性内毒素血症研究第一部分非酒精性脂肪性肝病动物模型复制的研究实验一玉米油在非酒精性脂肪性肝炎形成中的作用结果表明：20%玉米油喂养9周末，动物血清与肝脏脂质水平增高，血浆内毒素、ALT含量升高。组织学检查发现，肝脏出现脂肪性肝炎病理变化。实验二玉米油在非酒精性脂肪性肝纤维化形成中的作用结果表明：20%玉米油喂养第12周末动物肝脏TG水平增高，血浆内毒素、ALT水平升高，血浆中TGF-β1、HA、LN含量增加。组织学检查发现，肝脏在脂肪性肝炎变化的基础上，炎性细胞浸润和肝细胞点状坏死加重。VG染色，可见沿血管走行分布的束状的胶原纤维。肝脏病理学诊断为：轻、中度脂肪性肝炎，在肝脏腺泡3区出现局灶性窦周纤维化。实验三饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸在大鼠非酒精性脂肪性肝炎形成中的作用结果表明：以四氯化碳为主的复合因素中分别加入饱和脂肪酸（猪油）或不饱和脂肪酸（玉米油）喂养大鼠3周，均可使动物体重降低，发育延缓。肝脏脂质聚集，血浆内毒素、ALT、MDA、TNF-α、TGF-β1以及HA、LN和肝脏羟脯氨酸含量均高于对照大鼠。肝脏组织学检查均出现脂肪性肝炎变化。但不饱和脂肪酸组血浆ET、TNF-α明显高于饱和脂肪酸组，血浆HA、LN、TGF-β1及肝脏羟脯氨酸含量均显著高于饱和脂肪酸组。组织学检查发现，饱和脂肪酸组大鼠有较明显的脂肪浸润，少数脂变肝细胞融合而成脂肪囊肿。不饱和脂肪酸组胶原纤维增生比饱和脂肪酸组显著。 WP=6 实验四性别在非酒精性脂肪性肝病发生中的作用结果表明：在复合因素中用玉米油分别喂养雌、雄性大鼠3周，结果发现雌性动物肝脏TG水平和MDA含量明显高于雄性，血浆ALT活性增高。但雄性大鼠血浆HA、LN、TGF-β1明显高于雌性动物。组织学检查和肝脏脂肪变性、纤维化分级也发现雌性动物脂变明显，雄性动物有较显著的纤维化趋势。综合上述实验结果可以概括为：①用含20%玉米油饲料分别喂养大鼠9周、12周，可以复制出伴有肠源性内毒素血症的非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝纤维化模型。②在复合因素中分别加入饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸处理大鼠3周，均可出现脂肪性肝炎病理变化，并伴有内毒素血症。但饱和脂肪酸组有较明显的脂肪变性，不饱和脂肪酸组纤维化趋势较显著。③在雌性、雄性大鼠以复合因素含不饱和脂肪酸处理3周后，雌性大鼠脂肪变性显著，雄性大鼠有显著的纤维化改变。第二部分玉米油引起肠源性内毒素血症发生的机制及其对非酒精性脂肪性肝病形成的影响实验五玉米油导致肠源性内毒素血症发生机制研究一、非酒精性脂肪性肝病时肠黏膜屏障的变化（一）非酒精性脂肪性肝病时肠黏膜及肠血管通透性的观察结果表明：非酒精性脂肪性肝病7周时，肠粘膜及肠血管通透性增高。（二）非酒精性脂肪性肝病时血浆和肠组胺含量的变化结果表明：非酒精性脂肪性肝病7、9周时，血浆、肠内组胺水平增加，提示组胺在肠黏膜通透性增高中发挥作用。（三）非酒精性脂肪性肝病时血浆和小肠谷氨酰胺含量改变结果表明：非酒精性脂肪性肝病7、9周时，血浆谷氨酰胺合成酶活性显著降低，小肠谷氨酰胺含量降低，提示小肠能源缺乏是肠黏膜屏障功能减弱之根本。二、非酒精性脂肪性肝病时大鼠吞噬指数和廓清指数的变化 WP=7 结果表明：非酒精性脂肪性肝病7、9周时，大鼠吞噬指数和廓清指数均降低，这是血浆内毒素水平升高的机制之一。三、非酒精性脂肪性肝病发生发展过程中血清高密度脂蛋白胆固醇的动态变化结果表明：非酒精性脂肪性肝病发展过程中，，血清高密度脂蛋白胆
【图文】：

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内毒素及内毒素激活 KC 等所造成的肝损伤，则称之为“继发性肝损此时的肝损伤已经失去原致肝损伤因素各自所有的特异性，而均为肠内毒素血症所致。这种“继发性肝损伤”对肝炎的发生、发展与转归重要的作用与影响。IETM 重者往往引起过度炎症反应，发生严重肝而导致重型肝炎甚至发生急性肝功能衰竭；轻者可以出现反复与持续细胞损伤和相伴随的炎症细胞浸润，进而发生肝纤维化，继续发展为化以至肝癌，往往以慢性肝功能衰竭而告终。
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2004
【分类号】：R575

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