核苷类药物抗乙肝病毒的早期病毒学应答研究

发布时间：2020-05-29 04:42

【摘要】： 目的:探讨年龄、性别、基线HBeAg、HBVDNA、ALT、基因型、基因变异与核苷类药物抗病毒治疗早期病毒学应答的关系。 方法:采用前瞻性方法,68例慢乙肝患者分别予拉米夫定(LAM,100mg/d)、阿德福韦酯(ADV,10 mg/d)、替比夫定(LDT,600mg/d)初始治疗至少半年,检测基线、治疗后每个月、HBV-DNA阴转后每3个月的ALT、HBV-DNA和HBV标记物;多引物对巢式PCR法检测HBV基因型,PCR-序列分析法检测P区、C区、S区、X区、基本核心启动子(BCP)、前C区的变异。 结果:(1)年龄组16～35岁组三月病毒学应答率(61.5%)高于50～70岁组(12.2%)(P=0.037);性别对早期病毒学应答的影响无统计学意义(P0.05)。(2)基线HBV DNA载量、HBeAg、ALT水平均对早期病毒学应答无明显影响(P0.05)。(3)68例患者基因型以C型(63.2%)和B型(22.1%)为主,另检出5例B+D型、4例B+C型和1例C+D型,未检出有A、E、F、G、H基因型;基因型对早期病毒学应答的影响无统计学差异(P0.05)。(4)三月病毒学应答率LDT组(100.0%)高于LAM组(42.1%)(P=0.001)和ADV组(50.0%)(P=0.011);LAM组、ADV组、LDT组的六月病毒学应答率均大于60%(P0.05);(5)68例标本中有4例(5.9%)标本检出HBV P区变异, 1(1.5%)例rtL180M(用LAM治疗)、2例(3.0%)rtC198S(1例用LAM治疗,另1例用ADV治疗),1例rtV207L(1.5%),用ADV治疗),4例患者都获得三月早期病毒学应答;(6)68例标本中有38例(55.9%)标本检出HBV C区变异,4个变异位点分别是Y38H(5.9%)、L60V(19.1%)、L101W(4.4%)、P130I(39.7%); 23例(33.8%)标本检出HBV S区变异,5个变异位点分别是S53L(30.9%)、L77Q(2.9%)、L98V(2.9%)、G102P(1.5%)、L104S(1.5%) ;31例(45.6%)标本检出HBV X区变异,5个变异位点分别是G35W(13.2%),A40S (2.9%),P46T (2.9%)、A66T (14.7%)、T81P (23.5%),;51例(75.0%)标本检出HBV BCP区变异,8个变异位点,分别是G1721A (32.3%)、A1726C (8.8%)、A1752G (4.4%)、T1758G (50.0%)、A1762T (7.4%)、G1764A (8.8%)、A1775G(36.7%)、G1799C (110.3%) ;31例(45.6%)标本检出HBV前C区变异,5个变异位点分别是T1858C(25.0%)、G1896A(10.3%)、G1899A(14.7%)、T1916C(5.9%)、T1918A(13.2%),以上变异位点对3月和6月的早期病毒学应答无明显影响(P0.05)。 结论:(1)广西慢乙肝患者HBV基因型不是影响对核苷类药物治疗早期病毒学应答的因素。(2)年龄越小越容易获得三月病毒学应答。(3) 6个月病毒学应答是预测核苷类似物抗病毒疗效的合理时间点。(4)治疗前rtL180M变异不一定导致LAM原发性耐药,rtC198S和rtV207L变异不影响LAM和ADV的早期病毒学应答。(5) HBV C区变异位点Y38H、L60V、L101W、P130I,S区变异位点S53L、L77Q、L98V、G102P、L104S,X区变异位点G35W、A40S、P46T、A66T、T81P, BCP区变异位点G1721A、A1726C、A1752G、T1758G、A1762T、G1764A、A1775G、G1799C,前C区变异位点T1858C、G1896A、G1899A、T1916C、T1918A对核苷类药物治疗的早期病毒学应答无明显影响。
【图文】：

时加入 50bpMarker 对照，，110V40 分钟电泳后用凝胶电泳成像分析系统观察并照相，HBV P 区、C 区、S 区、X 区、PC/基本核心启动子（BCP）的 PCR扩增产物长度分别为 179bp 、600bp、229 bp、209 bp、324bp。d. 基因测序：将扩增出的样品送北京三博远志生物技术有限责任公司经纯化后进行正义序列测定，测序结果采用 DNA STAR 对比软件 A-H 基因型标准株核苷酸序列进行对比分析；标准株选用国内常用的 11 株，包括 4 株 B 标准株和 7 株 C 标准株；检测各区的变异位点, 其中 HBV BCP 和前 C 区的测序结果分别与标准核苷酸序列作对比分析，HBV P 区、C 区、S 区、X 区的测序结果经翻译成氨基酸序列后分别与各区标准的氨基酸序列作对比分析。测序图如下：

L425P MAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFSYMDDVVLGAKSVQHA397P LAQFTSAICSVVRRAFPHSLAFSYMDDVVLGAKSVQHA485P LAQFTSAICSVVRRAFPHCLAFSYMDDLVLGAKSVQH① 未变异株包括：64 例② 为变异标本号图 2.2：HBV P 区氨基酸序列与标准株氨基酸序列作对比分析结果
【学位授予单位】：广西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2009
【分类号】：R512.62

【参考文献】

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本文编号：2686415