【摘要】： 背景与目的 自身免疫性肝病(autoimmune liver disease, AILD)是西方国家较常见的一种非病毒性肝病,也是进行原位肝移植的主要肝病之一。随着现代免疫、生化等实验诊断技术的不断进步和提高,我国人群中AILD的检出率近年来有所增高,并得到国内消化疾病研究者的重视和关注。 AILD是一组免疫介导的、以肝脏为靶器官的自身免疫病,包括以肝细胞实质损害为主、血清肝细胞炎症指标明显升高的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH),以胆管病变为主、淤胆指标升高显著的原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC),以及这三种疾病中任两者之间的重叠综合征(overlap syndrome)。以上各种类型疾病均可表现为严重的肝脏病变,最终进展至肝硬化。由于其病因和发病机制尚未完全阐明,目前尚无治愈性药物。国内外大量研究表明AILD主要与遗传易感性和分子模拟机制有关。 人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)系统即人类的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC),基因定位在人类第6号染色体短臂6p21.31,长约3600kb,占人基因组的1／3000,其结构显示高度的异质性,即具有多基因性和多态性。HLA作为AILD的遗传背景已达成共识。国内外有关AILD遗传易感性研究的资料较少,不同种族、不同地区的研究结果也不尽相同,亟待积累大量资料揭示该病的遗传学特点。 本研究选择豫籍汉人AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征患者,与健康人群做病例对照研究,探讨其在HLA-DRB1和DQA1基因座位上可能存在的易感基因及其单倍型,丰富中国人AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征的遗传学特点,为其发病机制的研究及其诊断和治疗提供理论基础。 材料与方法 应用序列特异性引物聚合酶链反应(polymerase chain reaction-sequence-specific primers,PCR-SSP)技术对58例AIH-Ⅰ型和61例AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征患者及50例正常人对照组的HLA-DRB 1和DQA1等位基因进行低倍分型。采用SHEsis在线分析,对每组每个基因位点进行Hardy-Weinberg平衡检验,并求出基因频数及频率,每两组进行单倍型比较。基因频数比较行x2检验,检验水准α=0.05。绝对连锁不平衡(absolute linkage disequilibrium,ALD)参数：△ij=HF-PiPj[HF(haplotype frequency)为单倍型观察频率,Pi和Pj分别为两位点某等位基因频率],最大连锁不平衡(maximal linkage disequilibrium,MLD)参数：Δij(最大)=Pi(1-Pj)(△ij≥0且PiPj),相对连锁不平衡(relative linkage disequilibrium,RLD)参数：Δij(相对值)=Δij／Δij(最大)。 结果 各组各个基因座位均符合Hardy-Weinberg平衡检验,基因频率的分布存在统计学差异(P0.01或0.05)。与正常对照组比较,AIH-Ⅰ型组DQA1*01、DRB1*07-DQA1*01和DRB1*07-DQA1*03均存在统计学差异(P0.05或0.01)；AIH-Ⅰ型-PBC组DRB1*08、DRB1*12、DRB1*08-DQA1*01和DRB1*12-DQA1*01均存在统计学差异(P0.01)。AIH-Ⅰ型-PBC组与AIH-Ⅰ型组比较,DRB1*08.DRB1*14、DRB1*12.DQA1*06.DRB1*08-DQA1*01、DRB1*14-DQA1*01.DRB1*07-DQA1*01和DRB1*10-DQA1*05均存在显著性差异(P0.0167)。 结论 1AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征均与HLA相关。HLA-DRB1和DQA1基因及其组成的单倍型在AIH-Ⅰ型和AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征中表现各异,有各自独立的分布特征。 2在豫籍汉人中,DQA1*01可能是AIH-Ⅰ型的抵抗基因；DRB1*08可能是AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征的易感基因,而DRB1*12可能是其抵抗基因。DRB1*07-DQA1*01单倍型可能是AIH-Ⅰ型患者的较强危险因素,DRB1*08-DQA1*01单倍型可能是AIH-Ⅰ型-PBC重叠综合征患者很强的危险因素。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2010
【分类号】：R575
【参考文献】
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2688510
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