SIRT1表达对大鼠胰岛β细胞凋亡及非酒精性脂肪肝病形成的影响
发布时间：2020-05-31 09:52
【摘要】： 蛋白质的乙酰化/去乙酰化调节是机体快速调节酶蛋白活性的重要方式之一,在体内,导致2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的多种蛋白质和细胞因子活性受乙酰化/去乙酰化调节。SIRT1是哺乳动物中氨基酸序列最接近酵母基因沉默信息调节因子2(Sir2)的同系物,具有强大的NAD+依赖的组蛋白脱乙酰基酶活性,其对诸多底物如P53、FOXO、Ku70、NF-κB、PGC-1α、TAFI68、P300、PCAF等均具有强大的去乙酰化作用,可能参与细胞凋亡、细胞周期调控、基因转录、物质代谢和其他一些细胞调节通路。本文主要讨论了SIRT1的去乙酰化调节作用与2型糖尿病胰岛β细胞凋亡、高脂喂养诱导的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的关系。 在高脂喂养和2型糖尿病的大鼠模型中,应用小剂量链脲佐菌素(35mg/kg)处理的大鼠随机血糖明显升高而空腹血糖正常。在此慢性高血糖基础上,分别给予普通饲料喂养及高脂喂养模拟糖毒性和脂毒性。结果,在正常的血糖水平下,高脂血症对β细胞分泌功能并未造成明显损害,但长期慢性高血糖则可独立影响胰岛β细胞功能,并且显著促进脂毒性对胰岛β细胞功能的损害。研究结果表明,脂毒性对胰岛β细胞的损害作用需要慢性高血糖环境,脂毒性依赖于糖毒性。 在糖脂毒性对胰岛β细胞功能损害中,慢性高血糖显著促进β细胞的凋亡,胰岛β细胞SIRT1的mRNA及蛋白表达显著降低;脂毒性在高血糖背景下进一步增加β细胞的凋亡,SIRT1的mRNA及蛋白表达进一步显著降低,糖脂毒性在胰岛β细胞凋亡中具有协同促进作用。热卡限制明显增加SIRT1在β细胞中mRNA及蛋白表达,降低胰岛β细胞的凋亡率。结果表明,SIRT1表达降低可能是显著促进2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的重要机制之一。 肝脏的组织病理学分析表明,单纯高脂喂养3个月的大鼠发生明显的NAFLD。同时,肝脏SIRT1表达明显降低,线粒体产生显著的退行性改变。进行1个月严格的热卡限制后,肝脏SIRT1表达增加,NAFLD病理改变显著改善,显示SIRT1表达在高脂喂养诱导的NAFLD中发挥重要作用。热卡限制通过增加SIRT1的表达,改善胰岛素抵抗和线粒体功能失常,进而减轻氧化应激达到治疗NAFLD的效果。 我们的研究结果显示,SIRT1表达改变在2型糖尿病胰岛β细胞凋亡及NAFLD的发生和转归中发挥重要作用,SIRT1表达降低可能是多种器官疾病的普遍性机制。在糖尿病和NAFLD的治疗中,SIRT1可能成为一个新的治疗靶点。
【图文】：
图1 Sir2蛋白的去乙酰化作用示意图研究发现[9]，SIRT1在哺乳动物的生长发育中可能也起着非常重要的作用。在胚胎形成期间SIRT1的表达明显增加，SIRT1缺陷的小鼠不仅出生时体型瘦小，而且大多数死于产后早期。这种小鼠会产生多种发育缺陷包括视网膜、心脏、肺、胰腺的缺陷，有时也出现脑的畸形。因此，在从细菌到哺乳动物到人类，，SIRT1这一高度保守的脱乙酰基酶一定在一系列生命活动中扮演着丰富多彩的角色。二、SIRT1的结构体外研究表明，SIRT1对底物的识别不依赖乙酰化赖氨酸位点附近的氨基酸序列，对诸多底物如P53、FOXO（forkhead box-containing protein, O subfamily）转录因子、MyoD（myoblast determination protein）、Ku70 （The thyroid autoantigen of 70 kDa or Kuantigen）、TAFI68 （Tata box-binding protein-associated factor I of 68 kDa）、P300、PCAF（P300/CBP-associated factor）等均具有强大的去乙酰化作用[10,11]，SIRT1的这
素受体沉默中介蛋白（silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptor,RT）相互作用,抑制PPAR-γ的作用。上调SIRT1表达将通过抑制PPAR-γ活性促进脂动员导致脂肪丢失，调节脂肪细胞分化及脂肪再分布[30]。在脂肪酸代谢中，一些重要的催化酶如乙酰辅酶A合成酶1（AceCS1）也是SIRT1去乙酰化底物。哺乳动物体内存在2种类型的AceCS，即AceCS1和AceCS2。AceCS1位于胞浆，肝肾中表达最为丰富；AceCS2定位于线粒体，肾脏和心肌中通常高水平达。研究表明，哺乳动物的代谢酶AceCS1可被乙酰化/去乙酰化而可逆控制，AceCS1保守赖氨酸位点的乙酰化使AceCS1处于非活性状态，SIRT1的去乙酰化作用则完全化AceCS1，从而增强乙酸盐掺入的脂肪酸合成[31]。SIRT1调节AceCS1的示意图如2所示。有趣的是，PGC-1α还调节甾醇调节因子结合蛋白（SREBP-1C）反应元件[32]，SREBP-1C的靶基因包括脂肪酸合酶、乙酰辅酶A羧化酶、乙酰辅酶A合成酶1，这酶控制脂肪形成，是胰岛素反应的转录靶点[33]。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R587.1;R575
本文编号：2689670
【图文】：
图1 Sir2蛋白的去乙酰化作用示意图研究发现[9]，SIRT1在哺乳动物的生长发育中可能也起着非常重要的作用。在胚胎形成期间SIRT1的表达明显增加，SIRT1缺陷的小鼠不仅出生时体型瘦小，而且大多数死于产后早期。这种小鼠会产生多种发育缺陷包括视网膜、心脏、肺、胰腺的缺陷，有时也出现脑的畸形。因此，在从细菌到哺乳动物到人类，，SIRT1这一高度保守的脱乙酰基酶一定在一系列生命活动中扮演着丰富多彩的角色。二、SIRT1的结构体外研究表明，SIRT1对底物的识别不依赖乙酰化赖氨酸位点附近的氨基酸序列，对诸多底物如P53、FOXO（forkhead box-containing protein, O subfamily）转录因子、MyoD（myoblast determination protein）、Ku70 （The thyroid autoantigen of 70 kDa or Kuantigen）、TAFI68 （Tata box-binding protein-associated factor I of 68 kDa）、P300、PCAF（P300/CBP-associated factor）等均具有强大的去乙酰化作用[10,11]，SIRT1的这
素受体沉默中介蛋白（silencing mediator of retinoid and thyroid hormone receptor,RT）相互作用,抑制PPAR-γ的作用。上调SIRT1表达将通过抑制PPAR-γ活性促进脂动员导致脂肪丢失，调节脂肪细胞分化及脂肪再分布[30]。在脂肪酸代谢中，一些重要的催化酶如乙酰辅酶A合成酶1（AceCS1）也是SIRT1去乙酰化底物。哺乳动物体内存在2种类型的AceCS，即AceCS1和AceCS2。AceCS1位于胞浆，肝肾中表达最为丰富；AceCS2定位于线粒体，肾脏和心肌中通常高水平达。研究表明，哺乳动物的代谢酶AceCS1可被乙酰化/去乙酰化而可逆控制，AceCS1保守赖氨酸位点的乙酰化使AceCS1处于非活性状态，SIRT1的去乙酰化作用则完全化AceCS1，从而增强乙酸盐掺入的脂肪酸合成[31]。SIRT1调节AceCS1的示意图如2所示。有趣的是，PGC-1α还调节甾醇调节因子结合蛋白（SREBP-1C）反应元件[32]，SREBP-1C的靶基因包括脂肪酸合酶、乙酰辅酶A羧化酶、乙酰辅酶A合成酶1，这酶控制脂肪形成，是胰岛素反应的转录靶点[33]。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R587.1;R575
【参考文献】
相关期刊论文 前1条
1 李玲,厉平,王贵新,姜甲军,刘秀明,尚小静;糖耐量受损者胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能的研究[J];中华糖尿病杂志;2005年02期
本文编号：2689670
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