【摘要】：第一部分Fractalkine/CX3CL1/CX3CR1在梗阻性黄疸大鼠肝肺综合征发病机制中作用的实验研究 目的研究发现大鼠肝肺综合征(HPS)模型肺血管内巨噬细胞(PIM)大量粘附与聚积,并被激活后分泌大量iNOS、VEGF、PDGF等生长因子,促进肺微小血管异常过度增生,导致HPS的发生。基于肺血管内皮细胞可分泌趋化因子Fractalkine/CX3CL1,其特异性专一受体CX3CR1主要表达于单核巨噬细胞,假设表达CX3CR1的单核巨噬细胞与肺内皮细胞分泌的CX3CL1特异性结合是PIM聚积的关键信号通路,如果抑制肺组织CX3CL1/CX3CR1信号通路,能否减少PIM聚积、肺微血管再生及改善HPS?因此本研究目的是通过观察HPS模型中肺组织CX3CL1/CX3CR1表达变化,干预其表达水平后观察肺组织CX3CL1/CX3CR1水平及PIM聚积与肺微血管增生程度的变化,探讨Fractalkine/CX3CR1在梗阻性黄疸大鼠HPS发病机制中的作用。方法结扎大鼠胆总管(CBDL)建立HPS模型,设立假手术组(Sham,n=5),将成功模型随机分为实验对照(EC)组(n=15)、CX3CR1抗体干预(CX3CR1-Ab)组(n=15),于术后15d-28d予CX3CR1-Ab组大鼠腹腔注射多克隆CX3CR1中和抗体,Sham组与EC组腹腔注射相等剂量生理盐水,于术后29d检测大鼠肺泡动脉氧分压差(A-aDO2)、PIM聚积程度、微血管密度(MVD)及肺组织CX3CL1与CX3CR1的蛋白与mRNA表达水平。结果CBDL后4w,EC组大鼠血清总胆红素水平升高,伴有肝功能损害,A-aDO2水平升高,与Sham组比较,差异有统计学意义(P0.001)；EC组肺组织CX3CL1-(mRNA、蛋白)与CX3CR1-(mRNA、蛋白)表达水平均明显升高,PIM显著聚积,MVD增加,与Sham组比较,差异有统计学意义(P0.001)；CX3CR1-Ab组与EC组比较,肺组织CX3CL1-(mRNA、蛋白)与CX3CR1-(mRNA、蛋白)表达水平均明显下降,PIM聚积减少,MVD降低,A-aDO2正常,低氧血症得以纠正,肺组织形态学明显改善,其差异性有统计学意义(P0.001)。 结论CBDL后大鼠PIM聚积致肺组织微血管病理性再生是HPS的重要发病机制,趋化因子CX3CL1/CX3CR1在肺组织中表达增加并特异性结合是单核巨噬细胞在肺血管内聚积的关键信号通路,抑制该信号通路的表达可明显减少PIM聚积,改善HPS。 第二部分甲硫氨酸维B1与丹参酮ⅡA磺酸钠对梗阻性黄疸后肝肺综合征大鼠肝、肺、肾结构与功能的影响 目的梗阻性黄疸(OJ)在围手术期可导致内毒素血症(ETM)和多脏器功能损害,围手术期并发症和死亡率高,其中以肝、肺、肾的内毒素性损害严重,患者多因休克、肝、肺、肾功能衰竭死亡。本研究拟采用CBDL大鼠OJ模型,探讨HPS的发生及大鼠肝、肾功能损害的可能机制,及经甲硫氨酸维Bi(MVBi)与丹参酮IIA磺酸钠(STS)干预后CBDL大鼠内毒素水平与肝、肺、肾组织结构和功能的变化。 方法经CBDL建立大鼠OJ模型,设立假手术组(sham,n=5),将成功模型随机分为实验对照(EC)组、MVB1组、STS组及MVB1与STS联合(M-S)组,每组n--20,于术后1d-13d给予CBDL大鼠腹腔内注射相应剂量药物,于2,6,10和14d测定血清ET、TNF-α、ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、Bun、Crea水平,于14d处死大鼠,作动脉血气分析,观察肝、肺、肾组织病理学改变及肺组织微血管再生程度。 结果CBDL后大鼠死亡率为10%。与Sham组比较,CBDL后大鼠血清ET、TNF-α、 ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、BUN、Crea水平进行性升高。STS、MVBi与M-S组分别与EC组比较,血清ET、TNF-α水平不同程度下降,肝肾功能有一定改善,其差异有统计学意义(P0.05),其中M-S组对肝肾功能改善作用明显比STS与MVBi组显著(P0.001)。14d时EC组A-aDO220mmHg,肝、肺、肾MDA与SOD及肺MAD增加；M-S组与STS组A-aDO2下降,微血管再生程度下降(P0.001)；MVB1组与EC组其差异无统计学意义(P0.05)。 结论OJ大鼠血清ET、TNF-α水平进行性升高与组织脂质过氧化作用是导致肝、肾功能损害的重要因素,MVB1与STS对OJ大鼠血浆TNF-α水平升高有抑制作用,STS可减少OJ时氧自由基损害作用,STS与MVB1联合应用具有叠加效应。CBDL后2w出现微血管异常再生,发生HPS,MVB1对HPS无改善作用,STS不能阻止HPS的发生,但具有改善HPS的作用。 第三部分医源性胆道损伤的原因、防治策略及淤胆型肝硬化并肝肺综合征的外科治疗 目的医源性胆道损伤(IBDI)经各种初期修复手术治疗后,仍可出现胆道狭窄、胆道感染、肝内胆管结石,胆汁淤积性肝硬化及HPS,是复杂棘手的临床疑难问题。再手术方式缺乏定式,复杂多变,术后死亡率高。本部分临床研究旨在探讨IBDI的原因、防治策略及伴HPS的再手术修复胆道的方式选择与疗效。 方法对我院2004年1月～2010年9月期间所收治的术后发生IBDI56例病例作回顾性分析,探讨IBDI的原因与防治策略：分析2011年3月-2012年9月期间所收治6例IBDI伴HPS患者,评估IBDI伴HPS再次胆道修复手术方式与路径的选择、术后恢复情况及并发症。 结果56例IBDI病例中1例胆总管下段后壁穿孔致感染性休克死亡；IBDI一次修复优良率75.0%(42/56),2次修复优良率53.8%(7/13),6例患者经3次修复1例预后良好,2例术后肝衰竭死亡,死亡率33.3%(2/6),3例胆肠吻合口狭窄,仍需手术治疗。术后随访优良率为89.3%,疗效差占10.7%。对6例IBDI患者均成功施行胆道修复手术,术式没有统一的定式,手术时间4.9±3.6h,术后发生呼吸衰竭3例,其中死亡1例,胆漏伴腹腔局部感染1例,治愈出院5例。术后随访0.5-2年,优良率为100%。 结论IBDI的原因与局部解剖变异因素、病理因素、术者技术因素有关,IBDI后胆汁淤积性肝硬化伴HPS患者在施行胆道再次修复手术时,手术难度大、剥离面广、出血多、手术时间长,手术方式根据IBDI发生的原因、初次或多次修复的术式、肝硬化程度、肝内胆管结石的分布、第一肝门解剖特点及患者全身情况等综合因素选择个体化胆道修复术式,手术过程应力求简单、快速、有效,术后多需要ICU等多学科综合治疗。胆道修复手术并未改善A-aDO2的升高,IBDI并HPS患者术后呼吸功能发生率与死亡率高。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R575
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2700576
