STING促进巨噬细胞介导的非酒精性脂肪肝病的进展

发布时间：2020-07-12 11:29

【摘要】：非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常见的慢性肝病之一,也是进展为肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌的重要病因。脂代谢紊乱和炎症反应为NAFLD形成的基础病理改变,但具体机制尚未完全阐明。本研究围绕固有免疫系统的跨膜蛋白173(transmembrane protein 173,TMEM173,又称stimulator of interferon genes,STING),探讨其在NAFLD形成过程中的作用及机制。STING接收细胞质DNA信号,激活I型干扰素通路调节免疫,参与炎症反应、肿瘤等生理病理过程,目前对于STING及其下游通路在代谢性疾病(如NAFLD)中的研究报道较少。本研究首先确认了STING信号通路在饮食诱导的小鼠NAFLD模型中激活上调:NAFLD模型糖代谢紊乱、肝脏脂质沉积,且肝脏的STING表达及其下游通路明显激活。进一步通过STING缺陷小鼠(STING~(gt))模型,证实STING参与NAFLD形成:STING~(gt)保护高脂饮食诱导的小鼠肥胖、糖代谢紊乱、肝脏脂质沉积及肝脏炎症。机制研究阐明,STING促进巨噬细胞介导的肝细胞炎症及脂质沉积:STING缺陷的巨噬细胞减轻肝细胞炎症反应及脂质沉积;DMXAA(STING激活剂)处理的巨噬细胞的上清液与原代肝细胞共培养,增加肝细胞炎症反应及脂质沉积;STING促进巨噬细胞向促炎型巨噬细胞类型M1型分化。本研究发现STING信号通路调控巨噬细胞介导的肝细胞炎症及脂质沉积,参与NAFLD形成过程,为NAFLD的机制研究提供了原创性数据。
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R575.5
【图文】：

重庆医科大学博士研究生学位论文hosphate adenosine monophosphate，cGAMP），内质网上的 STING 识别并AMP 后活化，活化的 STING 募集 TANK 结合激酶 1（TANK-binding kinase）促进其磷酸化激活，TBK1 然后将信号传递到干扰素调控因子 3（Itory factor 3，IRF3），磷酸化活化的 IRF3 入核，促进 1 型干扰素基因的表达挥抗病毒的功能[16, 17]。此外，活化的 STING 也能通过激活 NF B 信号通路噬细胞分泌炎症因子，调控炎症反应（图 1.0）[18]。

重庆医科大学博士研究生学位论文（4）原代肝细胞共培养实验 2：取 6 板的培养第二天的原代肝细胞，在 小时更换新鲜培养基（分组如图 1.2）。分别予以 BMDM 细胞上清（cium，CM）与 1:1 比例与新鲜培养基混合后加入原代肝细胞中，共培养 4质实验：收细胞前予以 LPS (100 ng/mL)干预 30 min 后收集蛋白分析相关。RNA 实验：收细胞前予以 LPS (20 ng/mL)干预 6 h 后收集 RNA 分析相达。

图 2.1 高脂组（HFD）和低脂组（LFD）小鼠摄食量观测Figure 2.1 Food intake changes of HFD and LFD feeding mice, n = 10  1图 2.2 高脂组（HFD）和低脂组（LFD）小鼠体重检测，Figure 2.2 Body weight changes of HFD and LFD feeding micen = 10  12，*P<.05，**P<.01，高脂组的体重与低脂组比

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本文编号：2751889