S3I-201对化学诱导的肝纤维化和细胞系来源异种移植瘤生长的作用和机制

发布时间：2020-07-21 13:25

【摘要】：第一部分S3I-201在CCl4诱导的肝纤维化模型中发挥抗纤维化作用目的:建立CCl4诱导的肝纤维化模型,研究S3I-201在肝内的抗纤维化作用方法:将6-7周龄的雌性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、CCl4组、CCl4+2mg/kgS3I-201组、CCl4+10mg/kgS3I-201组。CCl4+2mg/kgS3I-201组、CCl4+10mg/kgS3I-201组从构模第5周开始每日1次分别按2,10mg S3I-201/kg体重行腹腔内注射,共计2周。正常对照组、CCl4组腹腔内注射补充等体积DMSO。6周后处死小鼠,计算肝体指数,通过病理组织学检查(HE染色、Masson染色、免疫组化染色)明确各组小鼠肝损伤情况和肝内细胞外基质沉积状况。用ELISA法检测各组小鼠血清炎症因子浓度(IFN-γ,IL-1β,IL-6 and TNF-α)反映肝内炎症。检测肝生化指标(ALT、AST、ALP)明确小鼠肝损伤程度。用蛋白免疫印迹法(Western blot)检测小鼠肝内细胞外基质(α-SMA、fibronectin)表达和信号通路分子(STAT3、p-STAT3、p65、p-p65)表达情况,明确肝纤维程度和S3I-201对STAT3和NFκB信号通路的影响。结果:在CCl4诱导的肝纤维化模型中,HE染色显示:Cl4+10mg/kgS3I-201组相对于CCl4组脂肪变性明显改善。Masson染色显示:CCl4+2mg/kgS3I-201组和CCl4+10mg/kgS3I-201组肝组织内的胶原纤维相对于CCl4组均明显减少。10mg/kgS3I-201组较CCL4组肝体指数显著降低。10mg/kgS3I-201组较CCL4组血清转氨酶显著下降。ELISA法示:10mg/kgS3I-201组较CCL4组4种炎症因子均显著降低。另外,2mg/kgS3I-201组较CCL4组IFN-γ和IL-6水平明显下降。免疫组化检测显示:CCl4组肝内α-SMA沉积明显多于正常对照组。Western blot法同样证明CCl4组较正常对照组CCl4肝内α-SMA、纤连蛋白含量明显升高。还发现CCl4+2mg/kgS3I-201组、CCl4+10mg/kgS3I-201组肝内纤连蛋白水平较CCl4组均明显下降。Western blot法检测肝内STAT-3、p65信号通路,发现CCl4+2mg/kgS3I-201组和CCl4+10mg/kgS3I-201组都能减弱p-STAT3和p-p65信号。结论:S3I-201作为一种STAT3抑制剂,能有效减缓肝纤维化进程,同时可以抑制NFκB发挥抗炎作用。第二部分S3I-201在Hep G2细胞系建立的移植瘤模型中发挥抗肿瘤作用目的:建立Hep G2细胞系移植瘤模型,研究S3I-201抑制肝癌的作用方法:将4-5周龄的雌性BALB/C-nu/nu裸鼠随机分为CDX+equal PBS组,CDX+2mg/kg S3I-201组,CDX+10mg/kg S3I-201组。CDX+2mg/kg S3I-201组、CDX+10mg/kg S3I-201组从细胞移植后第6天起,每日1次分别按2,10mg S3I-201/kg体重行腹腔内注射,共计2周。对照组腹内注射PBS+等浓度DMSO。观察各组移植瘤体积变化。所有小鼠在Hep G2接种后第24天麻醉处死。用蛋白免疫印迹法(western blot)检测信号通路分子(STAT3、p-STAT3、p65、p-p65)表达情况,明确S3I-201对STAT3和NFκB信号通路的影响。结果:在接种第18天,相对于CDX+equal PBS组,10mg/kg S3I-201治疗就能显著抑制肿瘤生长(Figure 5C)。在接种第24天,2mg/kg S3I-201,10mg/kg S3I-201都能显著抑制肿瘤生长。Western blot法检测发现CDX+2mg/kg S3I-201组和CDX+10mg/kg S3I-201组中,p-STAT-3表达明显下调,STAT3下调相对不明显,CDX+2mg/kg S3I-201组和CDX+10mg/kg S3I-201组中,可见p-p65表达显著上调。结论:S3I-201作为一种STAT3抑制剂,能有效抑制肿瘤体积的增大,通过抑制STAT3信号通路发挥抗肿瘤作用。
【学位授予单位】：中国人民解放军海军军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R735.7;R575.2

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本文编号：2764472