【摘要】： 目的:近年,非酒精性脂肪性肝病(nonalconholic fatty liver disease,NAFLD)的发病率逐年升高,其发病与2型糖尿病,高脂血症,胰岛素抵抗密切相关。非酒精性脂肪肝发病机制尚未完全明确,但很多研究提示氧化应激、线粒体功能紊乱在疾病发展过程中发挥了重要作用。普罗布考是作用较强的抗氧化剂之一。本实验旨在研究线粒体功能紊乱在大鼠非酒精性脂肪肝中的作用,观察普罗布考的干预效果并探讨其机制,确立氧化应激在非酒精性脂肪性肝病发病机制中的重要作用。 方法:健康雄性SD大鼠24只,体重210±10克,随机分成三组:正常对照组(NC组)8只,喂饲标准鼠食;模型组(HF组)和普罗布考干预组(PB组)各8只,喂饲高脂饲料。PB组给予普罗布考500mg/(kg.d)灌胃,其余两组灌以相当体积羧甲基纤维素钠溶液。各组动物喂养至18周末处死取材。称量肝脏湿重计算肝指数(肝湿重/体重×100%)。测定血清ALT、AST、TG、TC以及肝组织匀浆TG、TC和FFA,测定血清和肝线粒体MDA、SOD、GSH-PX等脂质过氧化标志物和抗氧化物质水平,并计算血清SOD/MDA,测定肝组织ATP酶,荧光分光光度计法测定线粒体膜电位。常规制备HE染色,光镜观察肝脏病理变化,并用透射电镜观察肝细胞超微结构,免疫组化观察UCP2蛋白表达情况,RT-PCR检测肝组织UCP2、PPARγ表达情况。所有数据采用SPSS11.0统计软件包分析。 结果:喂养18周后,NC组大鼠肝细胞结构大致正常,HF组大鼠肝脏重度脂肪变,并出现轻到中度炎症浸润和点片状或灶状坏死及纤维化,透射电镜观察显示线粒体部分或大部分脊与膜融合或消失,PB组大鼠肝脏普通病理学以及超微病理学损害也较HF组显著减轻。与NC组相比,HF组大鼠肝湿重、肝指数、血清ALT和AST水平、TC、LDL-c显著升高(P＜0.05),HDL-c显著降低(P＜0.05),肝组织匀浆FFA含量显著升高(P＜0.05);PB组血清TC、LDL-c和肝组织匀浆FFA分别较HF组降低33.1%、21.5%和13.9%(P＜0.05)。与NC组相比,HF组大鼠血清和肝线粒体MDA水平都显著升高(P＜0.05),肝线粒体SOD、GSH-PX和血清SOD/MDA显著降低(P＜0.05)。与HF相比,PB组血清和肝线粒体MDA水平都显著降低,血清SOD、SOD/MDA和肝线粒体SOD、GSH-PX都显著升高(P＜0.05)。HF组肝线粒体Na-K ATP酶、Ca-Mg ATP酶显著低于NC组(P＜0.05),PB组肝线粒体Na-K ATP酶、Ca-Mg ATP酶较HF组显著升高(P＜0.05),但是仍显著低于NC组。在NC组大鼠肝组织UCP2偶在库普弗细胞染色呈阳性,未见肝细胞阳性染色;HF组UCP2阳性细胞数和UCP2mRNA表达较NC组明显增强;PB组较HF组明显减少(P＜0.05)。HF组PPARγmRNA较NC组表达明显增强,PB组PPARγmRNA较HF组明显减少(P＜0.05)。 结论:本实验成功制备了大鼠非酒精性脂肪肝模型,非酒精性脂肪肝大鼠存在明显线粒体功能紊乱、肝组织和全身性氧化应激损害。普罗布考在一定程度上可减轻高脂喂养的大鼠肝脏脂肪变的程度,这一作用可能与提高大鼠肝组织抗氧化能力,减轻肝组织氧化应激损害有关。氧化应激在非酒精性脂肪肝进展的中起关键作用,抗氧化治疗是具有潜能的治疗手段之一。
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2008
【分类号】：R96;R575.5
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本文编号：2771858
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