反流性食管炎及其并发Barrett食管、食管腺癌的机理研究

发布时间：2020-09-19 17:43

　　胃食管反流病(GERD)是十分常见的消化系疾病，中国GERD患病率高达5.77%。反流不仅引起许多症状，严重影响患者的生活质量，还可造成食管黏膜损伤(即反流性食管炎，RE)，更严重的是可引起Barrett食管(BE)、食管腺癌(EA)等并发症。近年BE及EA的发病率明显升高，已引起国内外广泛关注，但目前RE及其并发症BE、EA 的发病机制尚不明了，影响了对它们的诊断和治疗。在引起RE的食管内反流物中，胃液反流的损伤作用己得到证实，但近年十二指肠内容物反流(十二指肠胃食管反流，DGER)的作用受到重视，研究提示它也可能参与RE的发病过程，尤其是与RE的并发症的发生可能关系很密切。目前DGER的确切作用及其与胃酸反流的关系、它们在RE及其并发症发病中所占的地位均不明确，争议很大，而且这些反流的作用机理也较少研究涉及。本研究拟通过临床及动物实验对胃液及十二指肠内容物食管反流在RE及其并发症BE、EA等的发病过程中所起的作用进行研究，比较这两种反流单独或混合存在时食管黏膜的组织形态学、上皮屏障和通透性以及细胞增殖状态的改变情况；在反流引起这些病变的分子生物学基础方面，主要比较研究了细胞周期调控基因CyclinD1、CDK4、CDK1及抑癌基因p53、p16、 p21的变异与表达变化。这些基因都是调节细胞增殖的主要基因，而细胞增殖及分化异常是BE、上皮异型增生及食管癌发生的关键步骤，RE时食管上皮细胞增殖亦显著增加，研究己证实多种肿瘤中存在这些基因的改变和/或表达异常，食管癌及癌前病变、BE中发生率也很高，因此本实验通过检测不同反流状态下这些基因的变化而对 RE及其并发症的发生机制进行深入探索。一、反流性食管炎患者食管24小时pH及胆汁反流监测本部分研究的目的在于初步确定临床GERD患者食管内不同类型反流的发生情况以及它们之间的关系。对照组12例、有较典型的反流症状(烧心、反酸等)并经内镜证实的RE患者17例、行胃切除手术半年以上的胃术后患者12例，自鼻腔插入便携式pH监测仪及胆汁监测仪(Bilitec 2000)的检测导管，探头置于食管下段，同步检测食管24小时PH变化及胆汁反流情况。结果：对照组、RE组、胃术后组的食管酸暴露(pH4总时间百分比)分别为0.93±0.81、9.43±11.25、2.37±2.65，RE 组比对照组及胃术后组均显著更高(P0.05)，而胃术后组与对照组比较无显著差异。各组间碱反流(pH8总时间百分比)结果相似，均较低。食管胆汁反流(胆红素吸收值30．14 的总时间百分比）以胃术后组（36．27土28．54）为最高，RE组（14．73土17．64）其次，H组均较对照组（．gi士4．23）明显更高。RE患者中 88．2％存在酸反流，了口．6％存在胆汁反流（DGER），其中64．7％为酸及胆汁混合反流。结论：对 GERD（RE）患者进行食管 24小时叩及胆汁反流同步监测发现，临床十二指肠内容物食管反流很常见，可与食管酸反流同时存在；RE患者的反流类型多为胃十二指肠液混合反流。二、不同类型反流致食管炎及食管肿疤动物槽型的制作及组织形态学研究本部分实验主要通过建立RE及食管肿瘤动物模型，研究胃及十二指肠液食管反流对食管锚膜的损伤作用及对食管肿瘤发生的影响。实验动物为SD大鼠320只，随机分为四组，即单纯胃液食管反流组（GER组，简称G组）105只、单纯十二指肠内容物食管反流组（mR组，0组）87只、胃十二指肠混合液食管反流组（0肪R组，OG组）88 只及无反流对照组C组）40只。分别进行不同手术制作各种反流模型，手术方式分别为：G组行贲门成形＋幽门结扎十胃空肠Roux－env吻合术，D组行全胃切除十食管十二指肠端侧吻合术，DG组行贲门切断结扎十食管十二指肠端侧吻合术，C组行伪开腹术。喂养至术后1、2、4周时分批处死部分动物，取出食管。其余大鼠于术后4周开始腹腔内注射食管致癌剂甲基戊基亚硝胺枷ANA人sing八g，每周1次，共 15周，于术后 20、26、40周时分批处死，取出食管。食管标本均进行大体形态及 HE染色后光镜下组织学研究。结果：术后各反流组很快出现程度不等的RE，以食管下段为主，随病程延长而加重。肉眼可见食管壁增厚，食管私膜充血、粗糙、糜烂溃疡及“树皮样”增生白斑；光镜下组织学表现为炎症、糜烂、溃疡、上皮高度增生。各组病变形态无异常，但D组病变最早出现，发生率最高，程度最重，DG组次之，G组最轻，C组正常。少数 D组和 DG组大鼠出现化生柱状上皮（BE）。更长时间反流并注射 aNA后，见反流组食管锚膜增生明显加重，出现不同程度的赘生物形成。40周时食管乳头状瘤发生率为D组94．N、DG组95．h、G组70．＄、C组38．＄，BE发生率为D组％．4％、DG组 52．4％、G组 11．掷、C组 0，食管癌（多为腺癌）发生率为 D组 31．i、DG组 23．肌、G 组4．＄、C组0，各反流组均较对照组明显为高，反流组中D组、DG组又显著高于G组、 C组①均＜0．05）。结论：制作不同类型反流致食管炎及食管肿瘤的动物模型并进行组织形态学研究发现，胃液及十二指肠内容物无论单独或混合反流至食管均?
【学位单位】：第二军医大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2001
【中图分类】：R571;R735.1

【引证文献】