急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是指多种病因导致胰酶激活,并作用于胰腺组织后产生的局部炎症反应,可伴或不伴有其他器官功能改变。目前全世界AP的年发病率约为(13~45)/10万~([1]),在我国AP已成为消化系统患者住院的常见原因。AP病因繁多,主要包括胆道疾病、重度饮酒和高脂血症,其他病因包括自身免疫性,代谢性如高钙血症、医源性如内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde pancreatic cholangiography,ERCP)等,另外,还有约20%病因不明,称为特发性急性胰腺炎(idiopathic acute pancreatitis,IAP)~([2])。在发达国家,AP的常见病因是饮酒和暴饮暴食,而在我国,胆道疾病是AP最主要的病因,占AP所有病因的50%以上~([2])。近年来,某些药物的使用,肥胖和遗传易感性等因素的影响越来越引起重视~([3])。随着大量临床科研的投入,我们对AP的认识越来越深入,对该疾病的管理也越来越规范化,AP的病死率明显下降,大多数AP病程遵循轻度、自限性的临床过程。但仍有20%-30%的AP患者会发展为重症胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP),其中,并发器官功能障碍的SAP可能会危及生命。最近的一份全球疾病负担报告显示,自1990年以来,中国胰腺炎的年标准化死亡率保持不变~([4])。而导致AP患者发生器官功能障碍的机制尚不清楚。因此了解AP患者器官功能障碍的发生情况,对疾病的发展和治疗具有重要的意义。目前存在多种严重程度评分系统用来帮助临床医生对AP患者进行分类并预测其预后。使用较广泛的评分系统有:急性生理学及慢性健康状况评分(acute physiology and chronic health status,APACHE2)、RANSON评分、改良Marshall评分、序贯器官衰竭评分(sequential Organ Failure Assessment,SOFA)评分、床旁急性胰腺炎严重度(bedside index of severity of acute pancreatitis,BISAP)评分、全身炎症反应(systemic inflammatory response,SIRS)评分、改良的早期预警评分(modified early warning score,MEWS)等。这些评分系统虽已广泛用于急危重症,但由于AP的临床表现多种多样且病理生理学机制尚不完全清楚,在对AP的评估中仍存在不少缺陷。例如APACHE2评分、RANSON评分、改良Marshall评分、SOFA评分不能立即对患者进行评估,需发病24小时甚至更久的时间后才能评估,且项目繁多,而APACHE2评分、RANSON评分、改良Marshall评分需要血气分析的结果,这给非ICU患者增加了痛苦和不必要的经济负担;BISAP评分需要结合影像学结果,易受主观影响;MEWS项目过少,对AP严重程度及预后的预测特异性及敏感性较低。很多血清标志物如C反应蛋白(c-reactive protein,CRP),降钙素原(procalcitonin,PCT),白细胞介素-6(interleukin,IL-6)和白细胞介素-8(interleukin,IL-8),甚至一些由实验室进行研究而临床很难被普及的血清标志物被提出来单独预测AP的严重程度或预后。但它们价格昂贵,不易获得,并且预测特异性及敏感性均不高。一些评估急性胰腺炎预后的预测模型也被建立,但是这些预测模型仍或多或少的存在缺陷,不合适推广应用。综上所述,虽然AP导致多脏器功能障碍已经被广泛关注,但其病理生理学机制以及各脏器功能障碍在AP中的表现及对预后的影响仍需要更深入的研究。本研究旨在分析AP中各脏器功能障碍发生的情况及对预后的影响,建立能反映急性胰腺炎预后,且方便、实用、准确的模型。一.急性胰腺炎的临床特征分析。方法:本研究为回顾性研究,选取2011年7月至2018年7月,于郑州大学第一附属医院就诊的AP患者。获得患者的一般资料,了解入院时及住院期间发生器官功能障碍的情况,以及器官功能障碍与患者预后的相关性。观察AP治疗的预后,并进行分组:治愈和好转出院的AP病例纳入存活组;院内死亡和出院后因AP死亡的病例纳入为死亡组。比较存活组和死亡组中器官功能障碍发生的差异,分析死亡原因。结果:1.在3919例患者中,死亡101例,病死率为2.58%;2.发生脏器功能障碍的共1541例,占所有AP患者的39.3%,其中发生2个或2个以上脏器功能障碍的共827例,占所有AP患者的21.1%;3.肝功能障碍621例,存活组578例,死亡组43例,其病死率6.9%;胃肠功能障碍583例,存活组546例,死亡组37例,其病死率6.3%;肺功能障碍397例,存活组330例,死亡组67例,其病死率16.9%;血液系统功能障碍353例,存活组314例,死亡组39例,其病死率11%;肾功能障碍304例,存活组250例,死亡组54例,其病死率17.8%;心功能不全277例,存活组226例,死亡组51例,其病死率18.4%;脑功能障碍79例,存活组55例,死亡组24例,其病死率30.4%;4.肝、肺、凝血、肾、心、脑功能障碍与预后的发生均有明显统计学意义(P0.001=,而胃肠功能障碍与预后并无相关性(P=0.34);5.在101例AP死亡患者中,因MODS导致死亡的34例(33.66%);感染性休克导致死亡的17例(16.83%);感染性休克合并MODS导致死亡的17例(16.83%);腹腔出血导致死亡的6例(5.94%);腹腔出血合并感染性休克、MODS导致死亡的6例(5.94%);急性冠脉综合征导致死亡的5例(4.95%);肝衰竭、消化道出血、呼吸衰竭、凝血系统功能障碍继发脑出血以及休克导致死亡的均为3例(2.97%);呼吸心跳骤停导致死亡的1例(0.99%)。结论:1.AP可以导致肝、胃肠、肺、肾、心、脑等多脏器损伤,死亡组脏器功能障碍的发生率明显高于存活组;2.AP最易累及的脏器依次是肝、胃肠、肺、血液、肾、心、脑;3.除胃肠功能障碍外,肝、肺、血液、肾、心、脑功能障碍均与预后有明显相关性。4.导致AP患者死亡最主要的原因为MODS、其次为感染性休克、出血,其他原因有循环衰竭、肝衰竭、呼吸衰竭、凝血障碍。二.急性胰腺炎预后的早期预测指标。方法:对第一部分研究对象的一般情况,既往病史,入院时生命体征,入院24小时内化验结果进行详细研究。对死亡组、存活组两组的各项统计指标进行深入分析,找出具有统计学意义的指标。结果:1.对比死亡组和存活组,在单因素分析中与预后有相关性的因素为:年龄(age)、体温(body temperature,T)、呼吸频率(respiratory rate,R)、心率(heart rate,HR)、血压(blood pressure,BP)、白细胞计数(white blood cell count,WBC)、血红蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板计数(platelet count,PLT)、中性粒细胞百分比(neutrophilpercentage,Eeut%)、淋巴细胞百分比(lymphocytes percentage,Lymph%)、中性粒细胞计数(neutrophil count,Neut#)、血小板分布宽度(platelet distribution width,PDW)、平均血小板体积(mean platelet volume,MPV)、有核红细胞计数(nucleated red blood cell count,NRBC)、有核红细胞百分比(nucleated red blood cell percentage,NRBC%)、中性粒细胞淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、淋巴细胞单核细胞比值(lymphocyte mononuclear cell ratio,LMR)、淀粉酶(amylase,AMY)、脂肪酶(lipase,LIP)、白蛋白(albumin,ALB)、谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBIL)、直接胆红素(direct bilirubin,DBIL)、间接胆红素(indirect bilirubin,IBIL)、胆碱脂酶(cholinesterase,CHE)、尿素(Urea)、肌酐(creatinine,CREA)、尿酸(uric acid,UA)、葡萄糖(glucose,GLU)、钠(blood sodium,Na)、钾(blood potassium,K)、氯(blood chlorine,CL)、钙(blood calcium,CA)、磷(blood phosphorus,P)、镁(blood magnesium,MG)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、国际标准化比值(international standardization ratio,INR)、凝血时间(clotting time,TT)、糖尿病、冠心病、慢支。2.经过logisitic回归分析,有预测价值的危险因素为:心率(P0.001 OR=1.044)、血小板计数(P0.001 OR=0.974)、血红蛋白(P0.001 OR=0.991)。结论:入院24小时内心率、血小板计数、血红蛋白是影响预后的独立危险因素。三.急性胰腺炎预后模型的建立。方法:将从第二部分研究中得到的有统计学差异的指标,进行受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析,计算各项指标的最佳临界值(cut off值)、特异度、敏感度、阳性预测值、阴性预测值、诊断正确率、约登指数及曲线下面积(area under the curve,AUC)。以此为基础,得出数学方程式。将建立的新模型与急诊常用的评分系统(MEWS评分、SIRS评分)进行效度对比,寻找对急性胰腺炎预后判断快速、简便、经济的方法。结果:1.模型方程是:ln[P/(1-P)]=0.044(HR)-0.026(Hb)-0.01(PLT)+0.001(ALT)-3.372;其ROC曲线下面积(AUC)为0.923,最佳截断值为-3.5865,灵敏度为94.7%,特异性为67.5%。2.使用MEWS评分及SIRS评分预测AP的预后,MEWS评分:AUC:0.714截断值:4.5敏感性:68.4%特异性:83.9%;SIRS评分:AUC:0.853截断值:3.5敏感性:88.9%特异性:67.1%。3.分别将MEWS评分、SIRS评分与新模型的ROC曲线进行比较(Z检验),MEWS评分与新模型相比,Z等于2.57,双侧P值0.01;SIRS评分与新模型相比,Z等于0.74,双侧P值0.46。结论:1.多元线性回归方程受试者曲线得出的方程是:ln[P/(1-P)]=0.044(HR)-0.026(Hb)-0.01(PLT)+0.001(ALT)-3.372;2.新模型预测意义高于MEWS评分,与SIRS评分相比无明显统计学差异。3.新预测模型的建立能够更为快速、准确的预测AP患者的预后,发现危重症患者并对该人群给予更多关注及积极治疗,对改善预后具有重要价值,符合目前临床诊治中个体化治疗的要求,方便在各级医疗中心中进行施行。
【学位单位】：郑州大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2019
【中图分类】：R576
【部分图文】：
图 1：研究流程图3919 例患者纳入研究，最大的年龄 95 岁，最小的年龄 18 岁，，标准差 15.88 岁）。其中男性 2476 例，女性 1576 例。发生 1541 例，占所有 AP 患者的 39.3%，发生 2 个或 2 个以上脏器827 例，占所有 AP 患者的 21.1%%（表 1）。入组的患者中，有吸烟史 169 例，饮酒史 208 例，高血压史 7448 例，冠心病史 209 例，慢性支气管炎史 5 例。经统计分析，
图 1 A:多元线性回归方程受试者曲线曲线下方的区域检验结果变量:区域 标准 错误 渐近显著性渐近 95% 置信区间下限 上限0.924 0.024 0<0.001 0.877 0.970图 1 B:多元线性回归方程受试者曲线得出的方程是：ln [P/(1-P)]=0.044（HR）-0.026(Hb)-0.01(PLT)+0.001(ALT)-3.372新模型：ROC 曲线下面积（AUC）为 0.924，最佳截断值为-3.5865，灵敏度为 94.7％，特异性为 67.5％。
图 2A:多元线性回归方程与不同量表的受试者曲线检验结果变量 区域 标准 错误 渐近显著性渐近 95% 置信区间下限 上限早期预警 0.714 0.077 0.002 0.563 0.865SIRS 0.853 0.048 0<0.001 0.759 0.948方程式 0.923 0.026 0<0.001 0.872 0.973图 2B:多元线性回归方程与不同量表的受试者曲线早期预警评分：AUC：0.714 截断值：4.5 敏感性：68.4％ 特异性：83.9％SIRS 评分：AUC：0.853 截断值：3.5 敏感性：88.9％ 特异性：67.1％分别将 MEWS 评分、SIRS 评分与新模型的 ROC 曲线进行比较（Z 检验），MEWS 评分与新模型相比，Z 等于 2.57，双侧 P 值 0.01，SIRS 评分与新模型相比，Z 值等于 0.74，双侧 P 值 0.46。
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2894683
