生理节律与一种新型功能型葡聚糖对哺乳动物肝损伤保护作用的研究

发布时间：2020-12-31 04:54

　　肝脏损伤由于其诱因的普遍性和多样性而在人群中广泛存在。临床上的数据揭示了肝损伤的众多病理学特征,其中与生理节律的联系正逐渐被人们重视。生理节律是生物体内各种生理活动呈现节律性摆动的现象,大量报道证明了生理节律的紊乱联系着很多疾病的发生,肝病也不例外,但到目前为止,肝损伤与生物钟的联系仅限于临床上的表型数据,其深层的分子联系即肝损伤的发生如何影响分子生物钟系统及生物钟系统又是如何影响肝损伤的发生还未有报道。本研究基于这一现状利用生物钟基因敲除小鼠为工具,较为系统的研究了生物钟基因对肝脏损伤发生的影响及其机制。另一方面,虽然近些年来对肝损伤发生机制的研究取得了显著的成果,但目前用于临床上的廉价安全的药物还十分稀少。本研究的另一主要内容即是系统的评估一种新型p-葡聚糖——索拉胶对肝脏急性损伤可能的保护作用及相关机制,以为其成为潜在的肝损伤治疗药物提供理论基础。本研究首先确定肝脏典型慢性损伤——肝纤维化的发生对肝内各主要生物钟基因节律性表达的影响以确定肝损伤与生物钟系统的分子联系。荧光定量PCR结果显示相比于正常小鼠,纤维化小鼠肝内Clock和Per1的平均表达量有所提高；Bmall和Per1... 

【文章来源】：南京理工大学江苏省 211工程院校

【文章页数】：137 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

肝胆载体系统概况Fig1.2OverviewofhePatobiliarytransPorters

安全，低生产成本的新型药物。.4哺乳动物肝脏的慢性损伤单次未达到致死剂量的急性损伤由于机体的再生功能可以完全恢复，但持续的损伤便一导致了慢性损伤—)]干纤维化(liverfibrosis)/肝硬化(livercirrhosis)的产生。肝纤维化作为一种典型的肝脏慢性疾病一直以来都被人们广泛的关注。它不但有着很高的死亡率而且人们对它的认识也是相当有限。肝纤维化是一种慢性的肝脏疾病，是一种对外界刺激不断损伤一修复反应的结果[59]，对于外界长期的刺激如病毒感染，酗酒，毒物等都可引起肝纤维化的产生[60]。它的特征是细胞外基质(Extracellula:matriX，EeM)的过度沉积[6’]。正常情况下，肝脏组织中存在着少量的细胞外基质，主要包括胶原质，糖蛋白，蛋自多糖等，其作用是为肝脏细胞提供勃附和迁移的机械基础[02】。然而，当纤维化发生时，肝脏大量产生细胞外基质，导致肝脏门静脉高压，形成“结节”，后期发展成为肝硬化，诱发肝癌及肝脏功能丧失，最终导致个体死亡[03]。遗憾的是，到目前为止还没有十分有效的治疗肝硬化的方法。

昼行动物还是夜行动物，它们SCN中的Per及Cry基因的mRNA水平在下午时高峰，4h后它们的蛋白水平到达峰值，随后Per和Cry蛋白组成一个稳定的复进入细胞核，它们作用的对象是具有基础螺旋一回转一螺旋(basichehx一loopbHLH)结构域的Clock和BmaH蛋白二聚体，通过抑制这个二聚体的活性Pecry基因的表达被抑制了[99】。在scN中clock基因是持续表达的，其mRNA和水平始终保持一定的水平，而Bmall的mRNA水平在午夜达到峰值。Bmall达很大程度_L受Rev一ethQ的影响，Rev一erba的蛋白水平在傍晚时达到峰值，以通过识别Bmall启动子上的Ro既序列抑制Bmall的转录活性[’“o]。elock/二聚体可以通过与增强子(E一box)的结合激活下游众多生物钟调控基因(e。ntrolledoene，eeG)的表达[’“’]。很多调节动物体生理活动的基因便在e列。因此，由转录调节反馈环引起的Cloc灯Bmall二聚体活性的周期性摆动影响到了下游生理活性调控基因的表达，从而产生生理活动的周期性。此CCG基因的激活还与染色质组蛋白的乙酞化程度密切相关，在这个反馈环cloc灯Bmall二聚体对乙酞化的作用可以被Per/Cry抑制从而影响下游CCG的【’“2]。下图是生物钟分子调控机制的简图〔’02]。

【参考文献】：
期刊论文
[1]Molecular therapy for hepatic injury and fibrosis:Where are we?[J]. Colette C Prosser,Roy D Yen.  World Journal of Gastroenterology. 2006(04)

博士论文
[1]新城疫病毒抑制肝星状细胞的活化及其逆转小鼠肝纤维化的研究[D]. 李亚琳.第四军医大学 2008



本文编号：2949005