MCC-478衍生物抗乙型肝炎病毒的体内外研究

发布时间：2021-02-22 03:00

　　乙型肝炎病毒（HBV）感染是急慢性肝炎的主要原因,其与肝纤维化和肝细胞癌的发生密切相关,在治疗上缺乏理想的抗病毒药物。随着拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等核苷类似物的应用,乙型肝炎的抗病毒治疗迈进了一个新阶段。目前,新型核苷类似物的研发成为抗HBV未来重要的发展方向之一。MCC-478（LY582563）,2-氨基-6-（4-甲氧基苯基硫基）-9-{2-[双（2,2,2-三氟乙氧基）-膦酰基-甲氧基]-乙基}-嘌呤,是Naohiro Kamiya等首先发现的一类新结构类型的核苷酸药物,在其分子结构中,除了对糖基结构进行类似于阿德福韦酯的改造外,在核苷碱基母核的6位为苯硫基取代。对HBV具有高度选择性的抑制作用,体外抑制乙肝病毒的活性高达拉米夫定的20-80倍,为阿德福韦（adefovir）的10-20倍;而且对肝脏具有高度选择性的分布。然而,MCC-478的衍生物在HepG2.2.15细胞系和鸭模型实验动物水平上进行抗HBV治疗的研究国内外未见报道。本研究在HepG2.2.15细胞和慢性DHBV感染鸭模型中,评价4种新型MCC-478衍生物（030705、030605、030703、03... 

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【部分图文】：

HBV基因组的复制概略图

酶的三磷酸核苷结合部位（HBV DNA多聚酶具有反转录酶与常规DNA多聚酶的双重作用），导致HBV多聚酶的不可逆性失活，迅速抑制病毒DNA的逆转录（见图2）。2. 掺入HBV DNA导致链合成终止。即核苷类似物在三磷酸形式下，与DNApol所催化的底物dNTP竞争，渗入（incorporation）复制中的DNA，结合于DNA链上糖环3’OH（羟基）端，产生无复制作用的模板，造成DNA链合成终止，最终干扰病毒蛋白合成，达到抗病毒作用[5]。图2 核苷（酸）类抗病毒药物抗乙型肝炎病毒的作用位点Fig 2 The effective site of nucleoside analogues in anti-HBV .二、历史背景核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的临床试验可追溯到至少20年前。80年代初期，阿糖腺苷及其衍生物单磷酸阿糖腺苷的临床试验结果令人失望。与此同时，核苷类似物阿昔洛韦、苏拉明、齐多夫定、更昔洛韦等曾被研究，但没有一个在无毒剂量下获得疗效。90年代初期

1.3 碳环核苷类似物此类化合物核糖中的O原子由C原子替代。例如恩替卡韦（Entecavir，BMS-200475）（见图3）和CDG等。图3 恩替卡韦的化学结构Fig3 Chemical structure of Entecavir.恩替卡韦[85、86、87、88]是Herpes SimplexⅠ型（HSⅠ）疱疹病毒和HBV聚合酶的选择性抑制剂。是一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物。分子式为C12H15N3O3H2O，分子量295.3，在体内磷酸激酶的作用下形成活性的三磷酸化合物，拮抗HBV所需天然底物脱氧鸟苷三磷酸（dGTP）。恩替卡韦比其它核苷类似物，如拉米夫定、泛昔洛韦等更易于被磷酸化，而这可能是其对HBV有高活性的原因之一[89]。恩替卡韦的作用靶点为HBV的逆转录酶，可以在所有3个环节

【参考文献】：
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本文编号：3045341