SIRT1激活剂白藜芦醇及褪黑素对抗结核药物致大鼠肝损伤的作用及机制研究

发布时间：2017-04-17 17:20

  本文关键词：SIRT1激活剂白藜芦醇及褪黑素对抗结核药物致大鼠肝损伤的作用及机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:(1)观察抗结核药物所致大鼠肝损伤时沉默信息调节因子1(SIRT1)与内质网应激相关蛋白葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)的表达情况及SIRT1激活剂白藜芦醇对利福平合用异烟肼所致肝损伤的作用及可能机制。(2)探讨褪黑素对利福平合用异烟肼所致肝损伤的影响及其可能机制。方法:(1)将32只雄性SD大鼠按随机分为四组:正常组、模型组、白藜芦醇组、利福平组,每组8只。模型组及白藜芦醇组大鼠予利福平50 mg/(kg·d)+异烟肼50mg/(kg·d)空腹灌胃处理,利福平组大鼠给予利福平50 mg/(kg·d)灌胃,正常组大鼠予等剂量溶剂灌胃;白藜芦醇组大鼠灌胃前予以腹腔注射白藜芦醇15mg/(kg·d),余三组大鼠分别给予腹腔注射等剂量的溶剂,3周后处死大鼠,检测大鼠血清肝生化指标,测定肝组织超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量,HE染色法观察肝脏病理学变化,Western blot法检测肝脏SIRT1和内质网应激相关蛋白GRP78及CHOP表达水平。(2)24只雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、褪黑素组,每组8只。模型组及褪黑素组予利福平50 mg/(kg·d)+异烟肼50 mg/(kg·d)空腹灌胃,褪黑素组灌胃前予腹腔注射褪黑素5 mg/(kg·d)。大鼠于3周后处死,观察肝脏形态学改变,检测大鼠血清肝脏生化指标,测定肝脏组织MDA含量及SOD活性,检测肝脏SIRT1、GRP78和CHOP蛋白表达情况。结果:(1)与正常组比,模型组及利福平组大鼠总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、血清总胆汁酸(TBA)、碱性磷酸酶(ALP)显著升高(P0.05),而肝脏转氨酶无明显变化(P0.05),肝脏组织SOD活性降低,MDA含量增高(P0.01);模型组大鼠肝脏病理学检查可见肝细胞脂肪变性和炎细胞浸润明显,利福平组大鼠肝病理学见肝细胞脂肪变性;两组大鼠肝脏组织SIRT1表达减少、内质网应激相关蛋白GRP78及CHOP表达增加。与模型组相比,SIRT1激活剂白藜芦醇可显著降低大鼠血清TBIL、DBIL、TBA、ALP(P0.05),增加肝组织SOD活性、降低肝组织MDA含量(P0.05),改善肝脏病理学变化,增加SIRT1表达(P0.05),减少GRP78及CHOP表达(P0.05)。(2)与模型组相比,褪黑素可明显改善利福平合用异烟肼所致的大鼠血清肝生化及肝脏病理学变化,增加肝脏组织SOD活性、降低MDA浓度(P0.05),增加SIRT1蛋白表达(P0.05);下调大鼠肝脏GRP78和CHOP表达(P0.05)。结论:(1)利福平或与异烟肼合用所致的大鼠肝损伤中SIRT1表达下调,GRP78和CHOP表达上调,提示SIRT1、内质网应激在抗结核药物致大鼠肝损伤起着重要作用。(2)SIRT1激动剂白藜芦醇可通过激活SIRT1调控的氧化应激、内质网应激通路而改善异烟肼合用利福平所致的大鼠肝损伤。(3)褪黑素可改善异烟肼合用利福平诱导的肝损伤,其机制可能与激活SIRT1,抗氧化应激、抑制内质网应激有关。
【关键词】：异烟肼 利福平 肝损伤 白藜芦醇 褪黑素 沉默信息调节因子1 内质网应激
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R52;R575
【目录】：

• 中英文词缩略表7-8
• 中文摘要8-10
• 英文摘要10-13
• 引言13-15
• 第一部分 SIRT1激活剂白藜芦醇对抗结核药物致大鼠肝损伤的作用15-32
• 1 实验材料15-16
• 1.1 实验动物15
• 1.2 主要药物、试剂15-16
• 1.3 主要仪器、设备16
• 2 实验方法16-21
• 2.1 药物及试剂制备16-17
• 2.2 模型制备、分组及给药17
• 2.3 一般情况17-18
• 2.4 标本采集及保存18
• 2.5 血清肝生化的测定18
• 2.6 肝脏病理学检查18
• 2.7 大鼠肝组织MDA、SOD的测定18-20
• 2.8 蛋白质免疫印迹(Western blot)20-21
• 2.9 统计学方法21
• 3 结果21-26
• 3.1 大鼠一般情况21
• 3.2 大鼠血清肝生化的变化21-22
• 3.3 大鼠肝组织SOD活性及MDA含量的变化22-23
• 3.4 肝脏病理学变化23
• 3.5 大鼠肝脏内质网应激相关蛋白GRP78蛋白水平的变化23-24
• 3.6 大鼠肝脏内质网应激相关蛋白CHOP蛋白水平的变化24-25
• 3.7 大鼠肝脏SIRT1蛋白水平的变化25-26
• 4 讨论26-32
• 第二部分 褪黑素对抗结核药物致大鼠肝损伤的作用32-41
• 1 实验材料32
• 1.1 实验动物32
• 1.2 主要药物、试剂32
• 1.3 主要仪器、设备32
• 2 实验方法32-33
• 2.1 药物及试剂制备32
• 2.2 模型制备、分组及给药32
• 2.3 一般情况32
• 2.4 标本采集及保存32-33
• 2.5 大鼠血清肝生化的测定33
• 2.6 肝脏病理学检查33
• 2.7 大鼠肝组织SOD、MDA的测定33
• 2.8 蛋白质免疫印迹33
• 2.9 统计学方法33
• 3 结果33-38
• 3.1 褪黑素对大鼠一般情况的影响33
• 3.2 褪黑素对大鼠肝生化的影响33-34
• 3.3 褪黑素对大鼠肝组织MDA含量及SOD活性的影响34
• 3.4 褪黑素对大鼠肝脏病理学变化的影响34-35
• 3.5 褪黑素对大鼠肝脏内质网应激相关蛋白GRP78表达的影响35-36
• 3.6 褪黑素对大鼠肝脏内质网应激相关蛋白CHOP表达的影响36-37
• 3.7 褪黑素对大鼠肝脏SIRT1蛋白水平表达的影响37-38
• 4 讨论38-41
• 本文结论41-42
• 不足与改进42
• 参考文献42-49
• 附录 个人简历49-50
• 致谢50-51
• 综述51-62
• 参考文献57-62

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4 嘉勉;;褪黑素对癌症的治疗作用值得注意[J];中华医学信息导报;2006年04期

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8 张银萍,刘保良;保健品──褪黑素作用简述[J];中国药业;1998年04期

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3 叶晓华;怀佳萍;孙学成;徐晓;吴建胜;;褪黑素通过调节白介素22改善重症急性胰腺炎相关性肺损伤[A];2013第六届浙江省消化病学术大会论文汇编[C];2013年

4 袁崇刚;施英唐;何令;;持续光照和褪黑素对小鼠骨髓细胞周期的影响[A];动物学专辑——上海市动物学会2000年年会论文集[C];2000年

5 刘志民;刘志民;赵瑛;陆祖谦;沈玉美;谈雯;彭树勋;;褪黑素受体在体内分布及信息传导通路的研究[A];中华医学会第六次全国内分泌学术会议论文汇编[C];2001年

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4 中国医学科学院药物研究所教授　张均田;含褪黑素保健品的功效[N];光明日报;2002年

5 ;褪黑素安全否看看专家怎么说[N];健康报;2002年

6 美国北达科他大学医学院 任骏 张晓;褪黑素：现状与前景[N];健康报;2002年

7 任骏 张晓;不必滥用褪黑素[N];科技日报;2002年

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本文编号：313953