转录抑制因子HMBOX1对LPS/D-GalN诱导急性肝损伤的保护作用及机制研究

发布时间：2021-04-25 14:51

　　研究目的:急性肝损伤（acute liver injury,ALI）是指突然出现大量肝细胞坏死或肝功能显著异常的综合征,以凝血机制障碍、黄疸及肝性脑病等症状为主要表现,可累及机体多个系统。该病起病急,病情危重,症状表现多样,肝细胞广泛坏死,且目前缺乏有效治疗手段,病死率较高。ALI致病病因主要有病毒感染、药物毒物反应、肝脏脂肪病变、自身免疫性疾病等。LPS/D-GalN诱导的小鼠急性肝损伤是模拟人类急性肝损伤的常用模型,D-GalN的增敏作用能够有效增强LPS毒性,可在数小时内诱导小鼠产生急性肝损伤。在该模型中,肝脏枯否（Kupffer）细胞被激活,释放大量TNF-α、IL-1β及IL-6等炎症因子,继而诱导继发性肝损伤,是引起肝衰竭的主要原因。HMBOX1是人胰腺的cDNA文库中分离出来的新型转录抑制因子,在人类多种组织中都有表达,其中在胰腺、脑、肝脏、肾脏等组织中高表达,研究发现HMBOX1生物学功能涉及细胞分化、衰老、自噬与凋亡等多个领域。有文献报道,一种新型苯并恶嗪衍生物ABO会通过促进HMBOX1的表达,抑制抗分化分子IP10并促进促分化分子c-Ets-1（p54）的表达,从... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：142 页

【学位级别】：博士

【文章目录】：
中文摘要
ABSTRACT
符号说明
文献综述
    综述一、新型转录抑制因子HMBOX1的研究进展
        1. Homeobox简介
        2. Homeobox家族成员的功能
        3. HMBOX1
        参考文献
    综述二、Kupffer细胞与肝脏疾病
        1. 肝脏免疫特点
        2. 肝脏中巨噬细胞功能
        3. 肝脏巨噬细胞极化
        4. 巨噬细胞与肝脏损伤
        5. 巨噬细胞与肝纤维化
        6. 巨噬细胞与肝癌
        参考文献
前言
材料与方法
    1. 主要实验材料与试剂
    2. 主要试剂的配制
    3. 主要仪器设备
    4. 主要实验方法
    5. 统计学分析
实验结果
    Part Ⅰ HMBOX1与肝细胞和巨噬细胞的炎症应答
        1 HMBOX1与肝细胞免疫应答
            1.1 HMBOX1促进肝细胞中代谢相关基因的表达
            1.2 HMBOX1过表达可下调肝细胞中炎症水平
            1.3 LPS刺激可下调肝细胞中HMBOX1的mRNA水平
            1.4 HMBOX1促进肝细胞自噬水平
        2. HMBOX1与巨噬细胞免疫应答
            2.1 LPS下调巨噬细胞中HMBOX1表达
            2.2 HMBOX1抑制巨噬细胞的吞噬功能
            2.3 HMBOX1抑制巨噬细胞的活化水平
            2.4 HMBOX1抑制巨噬细胞炎性细胞因子的分泌
    Part Ⅱ Hmbox1肝细胞敲除对小鼠急性肝损伤影响及机制研究
        1. HMBOX1肝细胞敲除对小鼠表型的影响
            1.1 HMBOX1肝细胞敲除小鼠的建立
            1.2 HMBOX1肝细胞特异性基因敲除对小鼠生物学特征的影响
        2. HMBOX1对小鼠急性肝损伤的保护作用
            2.1 HMBOX1肝细胞敲除导致小鼠生存期下降
            2.2 HMBOX1敲除加重LPS/D-GalN诱导的肝脏充血
            2.3 HMBOX1敲除加重LPS/D-GalN诱导的肝脏损伤
            2.4 HMBOX1敲除加重LPS/D-GalN诱导的肝细胞凋亡及肝组织结构破坏
        3. HMBOX1对小鼠急性肝损伤的保护作用机制
            3.1 HMBOX1对LPS/D-GalN诱导的急性肝脏炎症具有抑制作用
            3.2 HMBOX1可调节免疫细胞向受损肝脏的浸润
            3.3 HMBOX1对外周血中免疫细胞的分布无显著影响
            3.4 HMBOX1可通过抑制NF-κB活化而负调CCL2的表达
            3.5 HMBOX1过表达可部分逆转LPS/D-GalN诱导的急性肝损伤
            3.6 肝细胞中HMBOX1可抑制巨噬细胞的活化
讨论
总结与展望
参考文献
致谢
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攻读学位期间获得奖励和参加的学术会议
已发表SCI论文
学位论文评阅及答辩情况表


【参考文献】：
期刊论文
[1]Mechanisms of autophagy activation in endothelial cell and their targeting during normothermic machine liver perfusion[J]. Yuri L Boteon,Richard Laing,Hynek Mergental,Gary M Reynolds,Darius F Mirza,Simon C Afford,Ricky H Bhogal.  World Journal of Gastroenterology. 2017(48)
[2]Anti-viral role of toll like receptor 4 in hepatitis B virus infection: An in vitro study[J]. Dipanwita Das,Neelakshi Sarkar,Isha Sengupta,Ananya Pal,Debraj Saha,Manikankana Bandopadhyay,Chandrima Das,Jimmy Narayan,Shivram Prasad Singh,Runu Chakravarty.  World Journal of Gastroenterology. 2016(47)
[3]Intestinal endotoxemia as a pathogenetic mechanism in liver failure[J]. De-Wu Han,Institute of Hepatology,Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,Shanxi Province,China.  World Journal of Gastroenterology. 2002(06)



本文编号：3159578