高血糖激活Kupffer细胞ATF6-CHOP通路在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及其机制研究

发布时间：2021-06-25 12:41

　　在肝切除或肝移植过程中,术前合并高血糖严重恶化了肝脏的缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury,IRI）,降低该部分患者的预后,但其作用的确切机制目前未得到明确阐述。本课题组前期的研究结果表明内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress,ERS）在肝脏IRI过程发挥着至关重要性作用。在本项研究中,我们陈述了高血糖是否以及如何诱导ERS,从而影响肝脏IRI。本研究招募了肝脏良性疾病实行肝切除术并且具备良好肝脏功能的糖尿病病人,并使用链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）诱导的高血糖小鼠和正常小鼠分别建立肝脏IRI模型。在体外用高糖和低糖培养基分别培养骨髓来源的巨噬细胞。结果显示在合并糖尿病的肝切除患者肝组织和链脲佐菌素制备的高血糖小鼠肝组织中,ERS信号通路中的ATF6-CHOP轴在肝脏组织和枯否细胞（Kupffer cells,KCs）中被特异性地激活。高血糖小鼠术前注射ERS信号通路抑制剂4-苯基丁酸（4-phenylbutyrate,PBA）显著地减轻高血糖恶化的肝脏IRI。进一步研究表明CHOP基因敲除显著地缓解高... 

【文章来源】：南京医科大学江苏省

【文章页数】：115 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

ERS三条UPR信号通路：IRE1α、PERK和ATF6信号通路与非糖尿病接受肝移植患者相比，移植前伴发DM的受者在肝移植术后出现器官移植物衰竭的概率显著升高[31]

损伤尚未见报道。本组前期收集了DM和非DM合并肝脏良性病变肝切除患者肝组织，分析ERS三条相对独立的UPR信号通路，获得到一个重要的发现：ERS信号通路中仅有ATF6和CHOP两个分子在DM患者肝组织中显著上调，对IRE1α-XBP1和PERK-ATF4这两条信号通路几乎没有影响。为了进一步证实上述发现，我们给小鼠腹腔反复多次注射低剂量的链脲佐菌素建立高血糖小鼠模型，以血糖正常的小鼠作为对照，分析肝组织和枯否细胞中ERS三条相对独立的UPR信号通路，结果显示仅有ATF6-CHOP信号通路在高血糖小鼠肝脏组织和枯否细胞中被激活。高血糖小鼠使用ERS抑制剂PBA预处理后，能有效地抑制高血糖小鼠枯否细胞中ATF6-CHOP活化，显著缓解了高血糖恶化热缺血肝脏IRI。因此，本组提出如下假设（图 2）：高血糖特异性激活KCs细胞的ERS分子ATF6-CHOP信号通路可能在高血糖恶化肝脏IRI及炎症反应中发挥关键性作用，增强了肝脏非实质细胞对于LPS刺激的敏感性。


本文编号：3249221