Nrf2/HO-1途径对高脂饮食诱导的大鼠胰岛素抵抗的保护作用和机制研究

发布时间：2021-09-09 07:02

　　背景非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为一种较为常见的肝病。它是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪储积和脂肪变性为主要特征的临床病理综合征。其疾病谱随着病情的进展而表现不同，主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、脂肪性肝纤维化和肝硬化。其中NASH是NAFLD发病过程中由单纯性脂肪肝向肝硬化甚至肝癌进展的一个关键环节。NASH主要以脂肪浸润、肝细胞损害、炎症和纤维化为特征。近年来随着我国人民生活水平的提高，饮食结构及生活方式均出现明显改变，由此带来NASH的发病率大幅提高。同时NASH在全球的发病率也呈现上升的趋势。因此其越来越受到人们的重视。但是，NASH的发病机制至今仍未完全明确。目前较为成熟及完善的理论为―二次打击‖学说。此学说认为脂质过氧化、氧化应激及胰岛素抵抗（insuin resistance，IR）在NASH的发生和发展中起到重要作用。NASH的发病与多种因素相关，IR、氧化应激、脂质过氧化、遗传等因素均参与其发病过程。研究证实，I... 

【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省 211工程院校

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【学位级别】：硕士

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JNK激酶参与ROS引起胰岛素抵抗的分子机制（摘自TobiasABeyer,WeihuaXu.TheEMBOJournal(2008)27,212–223）

图2 Nrf2调控基因转录的机制（摘自 Lauren M, etal. Toxicologic Pathology, 2007,35:459–473）目前研究表明有多种因素参与 Nrf2-Keap1 抗氧化系统的激活过程，但由于其激活机制较为复杂，目前未完全阐明。但大量研究显示 Nrf2 的磷酸化或降解减少、Keap1 构象的改变及竞争性抑制等均参与 Nrf2-Keap1 抗氧化系统的激活。（1）Nrf2 磷酸化 生理状态下，Nrf2 与 Keap1 相结合并处于胞浆中。氧化应激能够激活多种具有促分裂作用的蛋白激酶如蛋白激酶 C 等，其能够使Nrf2 发生磷酸化反应进而同 Keap1 相解离，解离后的 Nrf2 移入细胞核并于ARE 相结合启动抗氧化蛋白基因的转录。目前已明确蛋白激酶 C 通过作用于 Nrf2 结构中的 Ser40 发挥作用。有研究显示，将 Nrf2 结构中的 Ser40 用Ala 进行取代后，将显著减少 Nrf2 的核转位；若将 Nrf2 结构中的 Ser40 用谷

第四军医大学硕士学位论文-39-图3 大鼠肝脏大体形态对比Fig 3 The hepatic morphology of different groups3.2.2 光镜下变化光镜下观察，对照组大鼠肝脏肝小叶结构正常，肝细胞呈多边形并在中央静脉周围呈放射状分布；模型组大鼠肝脏肝细胞内可见大量脂滴聚积，并可见少量炎性细胞浸润，多位于汇管区；姜黄素干预组大鼠肝脏脂肪变性及炎症表现均较模型组减轻（图4）。图4 大鼠肝脏病理学变化对比Fig 4 The pathological changes in rat liver tissues of different groups


本文编号：3391648