转录辅激活子MED1在小鼠脂肪肝形成中的调控作用

发布时间：2022-01-13 00:10

　　非酒精性脂肪肝疾病是一种无过量饮酒史,以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。肝脏脂肪代谢长期紊乱,最终会发展为非酒精性肝炎、肝硬化和肝癌。严重影响人类健康。因而,探索调控肝脏脂肪代谢和系统能量平衡的作用机制成为全球科研工作者面临的挑战和关注热点。近年来,研究表明,肝脏脂肪代谢主要受PPARs核受体超家族的调控。PPARα和PPARβ/δ主要参与脂肪酸氧化代谢。而PPARγ主要参与脂肪细胞分化和成熟脂肪细胞脂肪的贮存,掌控着脂肪肝的形成和肝脏脂肪代谢。PPARγ调控的生脂靶基因的转录需要一些辅激活子和辅激活子相关蛋白,如MED1、SRC/p160蛋白家族、PRIP、PIMT、和PRIC285等。研究发现,MED1是Mediator复合物的一个关键成员,在RNA聚合酶II依赖型转录调控中发挥重要作用。周身敲除MED1导致小鼠在胚胎期11.5 d死亡。MED1对PPARα调控的转录活性以及PPARα配体诱导的肝脏肿瘤的形成是必不可少的。而且,MED1在PPARγ诱导的小鼠胚胎成纤维细胞向脂肪细胞分化过程中具有关键作用。然而,目前有关MED1及其他辅激活子在PPARγ功能发挥中的调... 

【文章来源】：西北农林科技大学陕西省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：博士

【部分图文】：

PPARs的结构图(Reddy2004)

和甲状腺沉默调节子（SMRT）结合(Karagianni and Wong 2007)。而且，NCoR和Sin3复合物直接结合形成多聚抑制子复合物（图1-3）(Nagy et al. 1997)。其中，S促进组蛋白去乙酰化酶募集到DNA启动子上(Nagy et al. 1997)。另外还有一个—受体结合蛋白140（RIP140），也叫核受体结合蛋白1（NRIP1），直接招募乙酰化酶，通过与辅激活子竞争来抑制PPARs等核受体的转录活性(Wei et al. 20有配体激活的核受体而言，辅激活子复合物通过组蛋白去乙酰化酶活性阻滞靶录(Karagianni and Wong 2007)。核受体调控的靶基因转录依赖于配体激活受体合后，诱导构型改变，辅抑制子复合物脱离，辅激活子复合物募集到靶基因的，从而启动靶基因转录(Desvergne and Wahli 1999; Pyper et al. 2010)（图1-2）。

MED1是Mediator复合物的锚点(Conaway et al. 2005; Kornberg 2005, 2007; Reddy6)。Mediator复合物能够促进基础转录装置与pol II的相互作用，且在连接CBP/物和pol II中发挥重要作用(Yu and Reddy 2007)。近年来，在PPAR转录复合物中，研究相继发现一些辅激活子和辅激活子相关蛋ARM1（甲基转移酶活性）(Chen et al. 1999)、PRIC285和p68（螺旋酶活性）(Cla2008; Surapureddi et al. 2002)、PRIC320和SWI/SNF（ATP依赖性染色质改造特won et al. 1994; Surapureddi et al. 2006)，以及PGC-1α、PGC-1β和BAF（无酶活igserver et al. 1998; Wang et al. 1996)，被称之为PRIC（PPARα-receptor interaactor）复合物。同时，也鉴定发现其他一些重要的辅激活子，如PRIP(peroxisliferator-activated receptor interacting protein) 和 PIMT(PRIP-interacting protein thyltransferase domain)，他们作为CBP/p300复合物和Mediator复合物的桥梁(Misra2; Yu and Reddy 2007)。第一类复合物锚点CBP/p300或第二类复合物锚点MED1合物连接点PRIP或PIMT敲除，小鼠胚胎致死，表明这些关键辅激活子的缺失整个辅激活子复合物的完整性，进而阻滞许多核受体和其他转录因子的功能 et al. 2009; Yao et al. 1998; Zhu et al. 2000; Zhu et al. 2003)。


本文编号：3585710