Cidea感应饱和脂肪酸并促进脂肪肝发生
发布时间：2022-01-17 04:20
非酒精性脂肪肝是由于肝脏中过量的脂类积累所引发的疾病。脂肪肝能够进一步引起肝硬化、肝癌等严重的肝脏疾病，正严重威胁着国人的健康。食物中的脂类，尤其是饱和脂肪酸能够诱导严重的脂肪肝，但是具体的机制尚不清楚。CIDE家族蛋白（Cidea、Cideb、Fsp27）是一类和脂类代谢密切相关的蛋白，在脂肪组织（Cidea和Fsp27）和肝脏（Cideb）的脂类稳态调控中起着重要作用。本文主要研究Cidea和脂肪肝发生发展的关系。首先发现在小鼠及人的脂肪肝发生时，Cidea表达明显增加。在肝脏细胞系及小鼠肝脏中过表达Cidea能够明显的促进脂类的积累。Cidea-/-小鼠能够抵抗高脂饮食以及leptin缺失诱导的脂肪肝，肝脏中脂类积累变少，脂滴变小，脂肪酸合成相关基因表达下降。在ob/ob小鼠肝脏中特异性基因沉默Cidea能够明显缓解脂肪肝的程度，肝脏和血液中甘油三酯的水平明显下降。进一步的研究表明肝脏中Cidea的mRNA水平在高脂喂养两天后有明显增加，并且和血液中的脂肪酸水平和肝脏中SREBP1c的水平正相关。Cidea能够特异性的被饱和脂肪酸所诱导，并且这种诱导是依赖于SREBP1c的。在脂...
【文章来源】：清华大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：103 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脂肪肝发生机制及相应的动物模型
图 1.2 肝脏中脂肪积累途径[10] 1.3.2 非酒精性脂肪肝的动物模型非酒精脂肪肝的动物模型是我们研究其发病机制的很好工具。现有的物模型主要分为两类（图 1.3）：第一类是利用转基因技术建模，即影响肝内肪酸代谢的基因的改造或突变模型。主要包括（1）ob/ob 小鼠，ob/ob 小鼠是 le缺失小鼠，ob/ob 小鼠表现出肥胖、高血糖、高血脂等代谢综合症，并且有严的脂肪肝现象[18-19]。（2）db/db 小鼠，该小鼠是 leptin 受体缺失小鼠，不能感体内 leptin 的水平，该小鼠有表现出肥胖、脂肪肝等疾病[20]。（3）CD36-/-小鼠CD36 是一个在外周组织如肌肉、脂肪组织中表达的，和脂肪酸转移有关的重蛋白。CD36 缺失小鼠外周组织不能摄入脂肪酸，导致血液中脂肪酸水平升转移至肝脏组织引起脂肪肝[21-22]。（4）肝脏中过表达 SREBP1c，导致脂类合的途径被激活，肝脏中脂肪积累明显增加导致脂肪肝[23]。（5）PPARα 基因敲小鼠，脂肪酸氧化途径被抑制，导致肝脏中脂类积累增加[24]。（6）MTP 基因
图 1.3 非酒精性脂肪肝的动物模型[10] 1.4 转录因子和 NAFLD 发生发展的关系肝脏细胞内的转录因子能够调控一系列和脂肪酸、胆固醇、葡萄糖代谢有关的基因表达，因此研究肝脏中重要转录因子的功能显得尤为重要。1.4.1 PPARs（Peroxisome-proliferator-activated receptors）PPARα 主要表达在能量代谢活跃的组织如肝脏、心脏、褐色脂肪组织和肌肉中，主要调控和脂肪酸氧化有关基因的表达情况[25-26]。PPARα 基因敲除小鼠在饥饿状态下表现出血液中的脂肪酸的含量增加，肝脏和心脏中脂类积累变多[24,27-29]。这可能是因为敲除小鼠的肝脏不能及时的利用脂肪组织在饥饿状态下释放出来的脂肪酸[30-31]。在饥饿和运动的情况下，脂肪酸氧化是心脏能量的主要来源，PPARα 在这个过程中起来非常重要的作用[32]。在肌肉组织中过表达 PPARα 能够明显的提高肌肉利用葡萄糖的效率以及促进了胰岛素敏感性，导致小鼠能够抵御
本文编号：3594031
【文章来源】：清华大学北京市 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：103 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
脂肪肝发生机制及相应的动物模型
图 1.2 肝脏中脂肪积累途径[10] 1.3.2 非酒精性脂肪肝的动物模型非酒精脂肪肝的动物模型是我们研究其发病机制的很好工具。现有的物模型主要分为两类（图 1.3）：第一类是利用转基因技术建模，即影响肝内肪酸代谢的基因的改造或突变模型。主要包括（1）ob/ob 小鼠，ob/ob 小鼠是 le缺失小鼠，ob/ob 小鼠表现出肥胖、高血糖、高血脂等代谢综合症，并且有严的脂肪肝现象[18-19]。（2）db/db 小鼠，该小鼠是 leptin 受体缺失小鼠，不能感体内 leptin 的水平，该小鼠有表现出肥胖、脂肪肝等疾病[20]。（3）CD36-/-小鼠CD36 是一个在外周组织如肌肉、脂肪组织中表达的，和脂肪酸转移有关的重蛋白。CD36 缺失小鼠外周组织不能摄入脂肪酸，导致血液中脂肪酸水平升转移至肝脏组织引起脂肪肝[21-22]。（4）肝脏中过表达 SREBP1c，导致脂类合的途径被激活，肝脏中脂肪积累明显增加导致脂肪肝[23]。（5）PPARα 基因敲小鼠，脂肪酸氧化途径被抑制，导致肝脏中脂类积累增加[24]。（6）MTP 基因
图 1.3 非酒精性脂肪肝的动物模型[10] 1.4 转录因子和 NAFLD 发生发展的关系肝脏细胞内的转录因子能够调控一系列和脂肪酸、胆固醇、葡萄糖代谢有关的基因表达，因此研究肝脏中重要转录因子的功能显得尤为重要。1.4.1 PPARs（Peroxisome-proliferator-activated receptors）PPARα 主要表达在能量代谢活跃的组织如肝脏、心脏、褐色脂肪组织和肌肉中，主要调控和脂肪酸氧化有关基因的表达情况[25-26]。PPARα 基因敲除小鼠在饥饿状态下表现出血液中的脂肪酸的含量增加，肝脏和心脏中脂类积累变多[24,27-29]。这可能是因为敲除小鼠的肝脏不能及时的利用脂肪组织在饥饿状态下释放出来的脂肪酸[30-31]。在饥饿和运动的情况下，脂肪酸氧化是心脏能量的主要来源，PPARα 在这个过程中起来非常重要的作用[32]。在肌肉组织中过表达 PPARα 能够明显的提高肌肉利用葡萄糖的效率以及促进了胰岛素敏感性，导致小鼠能够抵御
本文编号：3594031
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