醛固酮通过小窝蛋白-1依赖途径介导肝星状细胞活化及肝纤维化形成的机制研究

发布时间：2023-05-05 23:57

　　研究背景慢性肝纤维化影响着全球上千万患者,约25%-30%的肝纤维化患者可由肝纤维化进一步发展为肝硬化。深入研究肝纤维化的发病机制,对新的诊断方法和治疗方案的提出具有重要意义。肝星状细胞的活化是肝纤维化病变过程的核心事件,激活的肝星状细胞可包绕收缩肝内微血管并产生大量细胞外基质,使肝纤维化持续进展。本课题研究者所在团队在既往研究中证实,醛固酮具有促进肝星状细胞收缩和迁移的作用。由于醛固酮可诱导多种细胞内炎症和氧化应激失衡,而炎症和氧化应激与肝星状细胞的活化密切相关,因此对醛固酮、炎症和氧化应激在肝星状细胞内作用关系的研究具有重要意义。小窝是一种细胞质膜上可转导多种刺激信号并诱导细胞内炎症和氧化应激的结构。由于醛固酮的多种生理功能可依赖小窝完成,因此醛固酮是否可通过小窝结构促进肝星状细胞的活化值得深入研究。研究目的探索醛固酮及小窝在肝星状细胞活化和肝纤维化中的作用及机制。研究方法1.体外实验:通过研究醛固酮对体外培养的原代大鼠肝星状细胞表型与功能的影响,探索醛固酮在肝星状细胞活化过程中的作用机制;2.体内实验:通过对高醛固酮血症和胆汁淤积诱导的大鼠肝纤维化模型进行检测,明确醛固酮及小窝在...

【文章页数】：159 页

【学位级别】：博士

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摘要
ABSTRACT
前言
材料与方法
    1. 主要试剂、材料与设备
    2. 实验方法
结果
    1. 临床肝纤维化患者肝星状细胞内醛固酮和小窝蛋白-1蛋白表达水平升高
    2. 醛固酮可促进原代大鼠肝星状细胞活化,增强其收缩和迁移能力
    3. 醛固酮促进原代大鼠肝星状细胞活化依赖cav-1/c-src蛋白及小窝结构
    4. 醛固酮通过促进nlrp3炎症小体各组份及氧化应激相关蛋白NOX4的表达,促进原代大鼠肝星状细胞内IL-1β的剪切成熟并提高细胞内氧化应激水平,进而活化原代大鼠肝星状细胞
    5. 醛固酮通过小窝募集MR、c-src、nlrp3和NOX4等分子实现对炎症和氧化应激信号的转导,促进原代大鼠肝星状细胞的活化
    6. 醛固酮对原代大鼠肝星状细胞中nlrp3炎症小体和NOX4氧化应激通路的调控具有基因组和非基因组两条途径
    7. 醛固酮在体内通过MR/c-src/cav-1通路诱导肝星状细胞活化和肝纤形成
    8. 醛固酮通过MR/c-src/cav-1依赖途径介导的肝星状细胞活化,在BDL诱导的大鼠肝纤维化过程中具有重要意义
    9. 特异性敲低大鼠肝星状细胞中cav-1的表达可抑制醛固酮或BDL诱导的大鼠肝纤维化形成
    10. 临床肝纤维化病例中肝星状细胞的活化过程存在醛固酮所介导的MR/c-src/cav-1/nlrp3/NOX4相关通路
讨论
参考文献
成果
致谢



本文编号：3808617