乙型肝炎病毒X蛋白对胰腺癌细胞的影响及相关机制的研究

发布时间：2017-07-17 14:33

  本文关键词：乙型肝炎病毒X蛋白对胰腺癌细胞的影响及相关机制的研究

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【摘要】：简介胰腺导管腺癌(PDAC)是一种恶性程度高、预后较差的癌症类型。目前,已有相关研究证明了一些因素在胰腺癌的发生及进展中发挥了危险因素的作用。而近年来,越来越多的临床研究提示,致癌病毒乙型肝炎病毒(HBV)是PDAC的危险因素,能够引起一种预后更差的特殊亚型PDAC.然而该过程中的机制仍然不明。另外,现有的研究指出,乙肝病毒X蛋白(HBx)在HBV相关的致癌过程中是十分重要的。本研究的目的即探究HBV感染是否能够促进PDAC进展,并进一步阐述该过程中可能存在的机制。方法根据62位病理确诊的PDAC患者的血清学检查,将其分为HBsAg(+)组和HBsAg(-)组,比较两组间TNM分期、术后并发症发生率、总体生存期等临床特征。利用PCR方法检测临床胰腺癌标本中是否存在HBV DNA.此外,利用胰腺癌细胞系PANC-和SW1990,转染载有HBx蛋白表达片段的质粒,从而评估体外HBx蛋白对胰腺癌细胞细胞活性、细胞增殖能力及迁移能力的影响。同时本研究中也利用蛋白芯片L-507检测了HBx蛋白表达后对胰腺癌细胞500多种蛋白表达的影响,并用RT-PCR及ELISA进一步验证蛋白芯片结果,以探究HBx影响胰腺癌细胞的潜在分子机制。结果HBsAg(+)组和HBsAg(-)组的胰腺癌患者,其胰腺癌相关的临床病理学特征并无明显差异。然而,相比较而言,HBsAg((+))组胰腺癌患者具有潜在更短的中位生存期(8vs.13月)。在胰腺癌标本中,HBV感染的胰腺癌患者标本,及部分血清学诊断HBV未感染的胰腺癌患者的标本中,均能够检测到HBV DNA.体外实验中,转染并表达HBx的胰腺癌细胞,其细胞增殖能力及迁移能力均显著提高,且具有上皮向间质转化的表型。同时,蛋白ErbB4及细胞因子TGF-α均相应增加,而其下游的信号通路,如PI3K/AKT、MAPK、ERK均相应上调。进一步研究发现,PI3K/AKT通路抑制剂能够消除HBx在PDAC细胞系中产生的这些影响。结论血清学HBsAg(+)的PDAC患者与HBsAg(-)的PDAC患者相比,其预后虽无显著差异,但前者的预后有更差的趋势。若临床分析中,能够真正将HBV感染患者(包括HBV隐性感染者)组与非感染组划分开,、HBV感染与PDAC之间的关系能够更加明确。此外,在本研究实验证明,HBx能够通过PI3K/AKT通路及其他信号通路促进PDAC的发展。HBV感染与PDAC间的潜在机制仍需要更多的研究来证实。
【关键词】：胰腺癌 HBx 生存期 危险因素 PI3K/AKT信号通路
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R512.62;R735.9
【目录】：

• 致谢5-7
• 中文摘要7-9
• Abstract9-13
• 缩略词表13-18
• 1 研究背景18-21
• 2 材料与方法21-40
• 2.1 实验材料21-24
• 2.2 实验方法24-39
• 2.3 数据分析39-40
• 3 结果40-51
• 3.1 血清HBsAg(+)的PDAC患者趋向于一个更差的预后40-42
• 3.2 PDAC患者的胰腺癌组织中能够检测到HBx DNA42-44
• 3.3 HBx能够增强PDAC细胞的增殖和迁移能力44-46
• 3.4 HBx能够激活PDAC细胞系中的AKT信号通路46-48
• 3.5 抑制PI3K/AKT信号通路后,HBx对胰腺癌细胞系的促进作用相应被抑制48-51
• 4 讨论51-55
• 5 结论55-56
• 参考文献56-61
• 综述61-87
• 参考文献74-87
• 作者简历及在学期间所取得的科研成果87-88

【参考文献】

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1 郎振为，闫惠平，黄德在，王健，，吴和;聚合酶链反应检测乙型肝炎患者肝外组织中的乙型肝炎病毒DNA[J];中华内科杂志;1994年04期

本文编号：554079