坏死性凋亡信号通路在克罗恩病肠道炎症中的作用

发布时间：2017-08-01 20:10

  本文关键词：坏死性凋亡信号通路在克罗恩病肠道炎症中的作用

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【摘要】：研究背景克罗恩病是一种慢性炎症性肠病,可累及消化道全层以及周围肠系膜,以腹痛、腹泻、贫血和体重减轻为主要症状。患者症状长期反复发作或加重,大部分病人最终需要手术治疗,对个人生活质量和社会生产力产生重大影响。目前CD的病因以及发病机制尚不完全明确。005年,研究发现了一种新的细胞死亡方式：坏死性凋亡；并将其定义为：一种与坏死具有相似的形态学特征(早期细胞膜完整性破坏,细胞体积及胞内细胞器肿胀),但其细胞死亡方式为可调控的非caspase依赖的程序性细胞死亡。在caspase-8抑制的条件下,死亡受体与配体的结合可触发坏死性凋亡。近年研究证实坏死性凋亡主要通过死亡受体与各种配体(如肿瘤坏死因子α等)作用激活受体相互作用蛋白1(RIPK1)与受体相互作用蛋白3(RIP3)等组成的坏死小体(Necrosome),催化混合系结构域样蛋白(MLKL)激酶磷酸化后导致胞膜破裂最终细胞死亡。研究目的本研究以成人克罗恩病肠黏膜组织以及血清作为研究对象,研究在坏死性凋亡通路中的主要蛋白RIP3、MLKL、p-MLKL、caspase-8、TRAF2以及TNF-α等之间的可能存在的联系,验证TNF-α诱导的坏死性凋亡在成人克罗恩病中的作用以及与肠道病变表型的相关性。据此为克罗恩病发病机制以及相应诊治提供有效依据。方法根据病理诊断、临床症状以及蒙特利尔分型随机选取10名成人克罗恩病穿透型病人(下面简称穿透组)、10名克罗恩病狭窄型病人(下面简称狭窄组),以及10名健康人员(下面简称对照组)作为研究对象。收集手术肠黏膜标本或肠镜肠黏膜标本,采用蛋白免疫印迹法(Western blotting)评估各个目标蛋白的表达,并通过酶联免疫吸附实验(ELISA)检测各研究对象血清中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达情况。统计分析使用SPSS20.0软件完成。计量资料以均数±标准差(x±s)表示,计量资料分析方法为方差分析,对不同组别方差分析有意义者采用Bonferroni检验进行两两比较；并针对各个蛋白之间进行线性相关分析。结果本研究发现穿透组、狭窄组分别与对照组相比,血清TNF-α均显著升高,差异具有统计学意义(P0.01)。穿透组、狭窄组病人肠粘膜组织中RIP3的蛋白表达水平与对照组相比RIP3均显著增高(P0.05)。穿透组、狭窄组以及对照组肠粘膜组织中MLKL、p-MLKL以及caspase-8、TRAF2的差异均无统计学意义。但灰度值分析提示MLKL、p-MLKL克罗恩病组均分别比对照组高。而caspase-8和TRAF2克罗恩病组均比对照组低。相关性分析显示血清TNF-α水平与肠粘膜RIP3表达成正相关(R2=0.568,P0.01)。结论本研究首次验证了TNF-α可能激活成人克罗恩病坏死性凋亡信号通路并与克罗恩病人的肠道疾病表型具有一定相关性。
【关键词】：肿瘤坏死因子-α 坏死性凋亡 克罗恩病
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R574.62
【目录】：

• 致谢4-5
• 中文摘要5-7
• 英文摘要7-9
• 主要缩略词9-11
• 1. 前言11-14
• 2. 材料和方法14-21
• 3. 结果21-27
• 4. 讨论27-29
• 5. 结论29-30
• 6. 展望30-31
• 参考文献31-33
• 综述33-53
• 参考文献42-53
• 作者简介53

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本文编号：605976