非酒精性肝脏脂肪变性相关危险因素及与SIRT1,GCKR基因单核苷酸多态性的相关性研究

发布时间：2017-08-20 09:32

  本文关键词：非酒精性肝脏脂肪变性相关危险因素及与SIRT1,GCKR基因单核苷酸多态性的相关性研究

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【摘要】：背景流行病学调查结果显示：非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患病率逐年增加,并呈现低龄化发病趋势,已成为新的、主要的公共健康问题。NAFLD与肥胖、2型糖尿病等代谢组分(MS)密切相关,随着肥胖、2型糖尿病、高脂血症、高血压等疾病发生率的增加,使得很大比例的人群面临着发生NAFLD的风险,因此,探索NAFLD的相关危险因为显得尤为关键。家族及种族患病差异的研究发现,某些基因的单核苷酸多态性可能与NAFLD发病易感性相关。目前,有关沉默信息调节因子1 (silent information regulator 1, SIRT1)与葡萄糖激酶调节蛋白(glucokinase regulatory protein, GCKR)基因多态性的研究主要集中在肥胖,糖尿病和心血管病等疾病,还未有研究直接证实上述基因的多态性与NAFLD的相关性。影响脂肪肝的相关因素复杂,探究非酒精性脂肪肝的相关危险因素及与GCKR、SIRT1基因多态性关系研究,对NAFLD的早期诊断和防治具有十分重要的临床意义。目的探讨非酒精性脂肪肝相关危险因素,特别是GCKR rs3817588、rs780094位点和SIRT1 rs12778366位点单核苷酸多态性与NAFLD发病易感性的关系,为NAFLD的早期发现和防治提供数据支持。方法1.由医师详细询问研究对象的一般状况、既往病史,测量腰围、臀围,并行腹部B超检查。所有受试者禁食12h后,空腹采静脉血样,由医院体检中心统一测定测定总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(High density lipoprotein cholesferol,HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、尿酸(Uric acid, UA)及丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase, ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase, AST)等肝炎标志物指标。计量资料以均数±标准差(x±s哟表示,符合正态分布,采用t检验、偏态分布采用秩和检验。计数资料以率(%)表示,采用贮检验,多因素分析采用Logistic回归模型,通过计算相对危险度(RR)进行危险因素关联分析。分析两组间的临床生化指标和一般特征,探讨非酒精性脂肪肝相关危险因素。2.通过5785例的大样本人群横断面研究,选取患病率相近的区进行采样,调查对象采集其病史,采集空腹静脉血用于测量血糖、血脂相关生化指标及雌激素与雄激素水平,以及全血中提取DNA,采用聚合酶链反应(PCR)、Sequenom公司MassARRAY时间飞行质谱技术分析GCKR rs3817588、rs780094位点和SIRT1rsl2778366位点基因型。通过Hardy-weinbeurg遗传平衡定律分析两组各基因型群体代表性。以非条件Logistic回归分析基因变异及NAFLD之间的关系。结果1.横断面调查人群,根据B超检查诊断分为正常对照组(4086例)和NAFLD病例组(1699例),其中,NAFLD组BM、ALT、AST、TC、TG、FPG、UA、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)均显著升高,而HDL-C显著降低(P0.05),年龄与性别无明显差异(P0.05),但60岁前后,男性和女性在两年龄组的患病率有较大差异,随着年龄的增加,男性的发病危险降低,女性的发病危险升高。Logistic回归分析显示BMI1(OR为4.30)、TG(OR为1.95)、既往病史患有高血压和糖尿病(既往病史3,OR为1.92)、FPG(OR为1.80)、舒张压(OR为1.02)、LDL-C(OR为1.27)、ALT(OR为1.02)、AST/ALT (OR为0.40)是NAFLD的独立危险因素,HDL-C(OR为0.62)为保护因素(P＜0.05)。2.小样本调查人群,根据B超结果,筛选纳入NAFLD组132例和对照组252例,其中,男性雄激素和女性雌激素在对照组和病例组的水平有较大差异,男性的雄激素在病例组为3.75±1.08,对照组为4.44±1.04；女性雌激素在病例组为12.46±6.03,对照组为10.68±5.71。随着雄激素的升高,男性的发病危险随之降低(OR 0.50,0.32～0.76),雌激素的升高使女性的发病危险升高(OR 1.05,1.07-1.102)。3. NAFLD组与正常对照组GCKR rs3817588基因型频率分布无显著差异(P0.05),但其等位基因频率分布存在统计学意义(P0.05)。等位基因C携带者尿酸水平明显降低,突变基因C作为保护因素,使发生NAFLD的风险度降到OR=0.703(95%CI%0.50～0.98)。GCKRrs780094和SIRT1 rs12778366位点的基因型频率和等位基因频率分布在两组无差异(P0.05)。各基因型间也未发现生化指标和一般指标的变化。经校正年龄、性别后OR值无明显变化。结论1. NAFLD患者具有肥胖、糖脂代谢紊乱(高FPG、高TG、高LDL-C.低HDL-C)、高血压、高尿酸的特征,且肝酶升高。高血压和糖尿病的既往病史、BMI、FPG、TG、LDL-C、DBP、ALT是NAFLD的独立危险因素,HDL-C为保护因素。2.男性雄激素和女性雌激素在对照组和病例组的水平有较大差异,随着雄激素水平的升高,男性的发病危险随之降低,雌激素水平的升高使女性的发病危险升高,雌激素可能为NAFLD的危险因素,而雄激素的升高可能为NAFLD的保护因素。3. GCKRrs780094位点和SIRT1 rs 12778366位点基因多态性与NAFLD的遗传易感性无明显相关性,但GCKR rs3817588 C等位基因与低血尿酸有关,降低了NAFLD的发病风险。
【关键词】：非酒精性脂肪肝 危险因素 葡萄糖激酶调节蛋白基因 沉默信息调节因子1基因 单核苷酸多态性
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R575.5
【目录】：

• 摘要4-7
• abstract7-12
• 引言12-14
• 第一部分 非酒精性肝脏脂肪变性相关危险因素分析14-21
• 1 材料与方法14-15
• 1.1 研究人群14
• 1.2 采集指标14
• 1.3 诊断标准14-15
• 1.4 统计分析15
• 2 结果15-19
• 2.1 人群一般特征15-16
• 2.2 生化指标比较16-17
• 2.3 不同年龄组NAFLD患病情况17-18
• 2.4 NAFLD的多因素校正模型18
• 2.5 NAFLD危险因素的多因素Logistic回归分析18-19
• 3 讨论19-21
• 第二部分 SIRT1,GCKR基因单核苷酸多态性与非酒精性肝脏脂肪变性的相关性研究21-37
• 1 材料与方法21-26
• 1.1 研究对象21
• 1.2 调查方法21
• 1.3 全血基因组DNA提取21-25
• 1.4 统计学分析25
• 1.5 实验流程图25-26
• 2 结果26-33
• 2.1 NAFLD组和对照组人群一般特征比较26-27
• 2.2 NAFLD病例组和对照组生化指标比较27
• 2.3 雌激素与雄激素与NAFLD的相关性27-28
• 2.4 雌激素和雄激素与血生化指标的相关性28-29
• 2.5 NAFLD病例组和对照组GCKR、SIRT1基因基因型、等位基因频率的分布29-30
• 2.6 GCKR、SIRT1基因多态性与NAFLD易感性的关系30
• 2.7 各位点野生型及突变型间各临床、生化指标的比较30-32
• 2.8 NAFLD危险因素的多因素Logistic回归分析32-33
• 3 讨论33-35
• 4 实验存在的问题与展望35-37
• 结论37-38
• 参考文献38-43
• 综述43-55
• 参考文献49-55
• 中英文对照缩略词表55-57
• 攻读硕士学位期间发表的文章及科研经历57-58
• 致谢58

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本文编号：705884