抗原加工递呈相关基因多态性与HCV感染转归的关系研究

发布时间：2017-09-13 20:51

  本文关键词：抗原加工递呈相关基因多态性与HCV感染转归的关系研究

  更多相关文章： 丙型肝炎病毒 感染率 危险因素 人类白细胞抗原 病毒应答 单核苷酸多态性

【摘要】：既往国内丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染现况研究主要集中在高危人群,一般人群HCV感染状况的报道相对较少。大部分急性HCV感染者转为慢性持续感染状态,主要是由环境和宿主因素共同作用。位于人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)II类非经典区域的抗原加工递呈通路相关基因包括HLA-DM、HLA-DO、TAP、LMP和tapasin基因,其编码产物可对抗原进行加工,并递呈于细胞表面,激发T细胞免疫应答,在HCV感染转归及治疗效果中可能发挥着至关重要的作用。第一部分,本研究采用多阶段分层整群抽样方法,选取江苏三个县级市60个社区或行政村一般居民,对其进行流行病学调查和血清HCV抗体检测。结果显示,共收集有效样本149175例,其中HCV抗体(HCV antibody, anti.HCV)阳性者1175例,阳性率为0.79%(95%confidence intervalCI)=0.74%-0.83%)。儿童人群中HCV感染率较低,青少年和21岁以上成人人群HCV感染率逐渐升高,分别为0.09%(95% CI=0.04%-0.17%)和0.20%(95% CI=0.15%-0.28%)。在大部分年龄组中,女性人群HCV抗体阳性率高于男性人群。多水平回归分析显示,年龄、性别、教育水平、职业、输血史(odds ratio(OR)=2.91,95% CI=1.09-5.37)、侵入性检测史(OR=1.28,95% CI=1.14-1.61)及拔牙史(OR=2.27,95% CI=1.41-3.42)与HCV感染相关。尽管江苏省部分地区一般人群HCV感染率不高,但由于慢性持续HCV感染易进展为肝硬化、肝癌,仍然不能忽视HCV感染造成的公共卫生问题。第二部分,本研究对中国汉族既往有偿献血人群中9个候选基因(HLA-DMA、 HLA-DMB、HLA-DOA、HLA-DOB、TAP1、TAP2、LMP2、LMP7和tapasin)上的34个标签单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNPs)进行基因分型。比较1207名不同HCV感染结局的有偿献血者中SNPs的基因型分布,探讨候选基因多态性和HCV感染结局的关系。结果显示,HLA-DMA rs1063478和HLA-DOA rs2284191是影响HCV感染易感性的独立因素。携带三个rs1063478-T、rs2284191-G保护等位基因,这种保护效应最强(OR=0.46,95% CI=0.27-0.78)。HLA-DOB rs7383287和LMP2 rs17587是HCV感染慢性化的独立影响因素。携带两个rs7383287-G和rs17587-A等位基因的个体,HCV感染慢性化的风险会下降58%(OR=0.42,95% CI=0.26-0.66)。交互作用分析表明单采血浆史和rs1063478、rs2284191联合效应在HCV易感性相关中存在交互作用(交互作用P=0.04)；献全血史和rs7383287在HCV病毒清除相关中存在交互作用(交互作用P=0.04)。抗原递呈相关基因遗传变异影响HCV感染易感性和慢性化结局。本研究在中国汉族人群中发现的与HCV感染转归的结局相关的HLA-DMA rs1063478、 HLA-DOA rs2284191和HLA-DOB rs7383287的位点尚属首次报道。第三部分,本研究基于句容市人民医院慢性丙型肝炎住院患者,采用前瞻性随访研究,PEG-IFN-a-2b治疗48周,结束后随访24周,观察持续病毒应答(sustained virological response, SVR)。对HLA-DOA rs2284191、HLA-DOB rs7383287、HLA-DMA rs1063478和LMP2 rs17587进行基因分型,比较不同结局组间基因型分布差异。探讨抗原加工递呈相关基因多态性与聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN-a)治疗慢性丙型肝炎效果的关系。结果表明,336例慢性丙型肝炎患者完成了治疗周期及随访,其中SVR率75.3%。持续应答组与非持续应答组间基线HCV RNA,谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptadase, GGT),空腹血糖(glucose, GLU),三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine, T3),甲状腺素(thyroxine, T4),血小板计数(platelets,PLT),甲胎蛋白(alpha-fetal protein, AFP)水平差异有统计学意义(P0.05)。调整因素为年龄、性别、基线HCV RNA,GGT,GLU,T3,T4,血小板计数及AFP水平。结果显示,HLA-DMA rs1063478(显性模型：调整OR=2.05,95% CI=1.24-3.41,P=0.005)和LMP2 rs17587(显性模型：调整OR=2.04,95%CI=1.23-3.35,P=0.005)位点影响患者是否获得SVR。且HLA-DMA rs1063478和ZMP2 rs17587突变基因型均为保护因素。本研究提示,HLA-DMA rs1063478和ZA/P2rs17587位点、基线GLU、血小板水平及T4是预测慢性丙型肝炎治疗是否达到SVR的独立影响因素。
【关键词】：丙型肝炎病毒 感染率 危险因素 人类白细胞抗原 病毒应答 单核苷酸多态性
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R512.63
【目录】：

• 中文摘要5-8
• Abstract8-11
• 前言11-15
• 第一部分 江苏省部分地区一般人群HCV感染状况及危险因素研究15-31
• 对象和方法15-17
• 结果17-28
• 讨论28-31
• 第二部分 抗原加工递呈相关基因多态性与HCV感染转归的关联研究31-57
• 对象和方法32-40
• 结果40-54
• 讨论54-57
• 第三部分 抗原加工递呈相关基因多态性与慢性丙型肝炎治疗效果的关联研究57-73
• 对象和方法58-61
• 结果61-69
• 讨论69-73
• 小结73-74
• 本研究的创新、特色及局限性74-75
• 参考文献75-82
• 文献综述82-99
• 参考文献92-99
• 附录99-108
• 附录一 中英文缩写词对照表99-101
• 附录二 本研究相关调查表101-104
• 附录三 攻读学位期间科研成果情况104-108
• 致谢108

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本文编号：845839