APOBEC3B基因在乙肝相关性肝癌中的功能研究

发布时间：2017-09-28 20:45

  本文关键词：APOBEC3B基因在乙肝相关性肝癌中的功能研究

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【摘要】：肝细胞癌是肝脏原发性恶性肿瘤,主要发生于原发性肝细胞损伤和肝硬化患者中,是全球范围内的最主要的癌症之一,由于乙型肝炎病毒(HBV)感染的流行,肝细胞癌在我国的形势尤为严峻。A3B是七种APOBEC3脱氨酶家族中的一员,它负责针对多种DNA病毒的先天性免疫应答以及适应性免疫应答,所有这类酶均表现出DNA脱氨酶活性。近期研究证据提示APOBEC3B (A3B)作为一种DNA酶,是乳腺癌,宫颈癌、膀胱癌等多种癌症中出现基因突变的原因之一。例如,最近的研究显示在大多数乳腺癌细胞系中A3B的表达水平普遍升高,且更具活性,并且提示A3B在乳腺癌组织中表达水平的升高与C-T突变的增加以及碱基替换具有明确关联。更引人注目的是,转基因小鼠或兔在肝组织中的APOBEC1高表达可诱导肝脏肿瘤形成和细胞转化,提示胞苷脱氨酶家族与肝癌的发生之间存在着某种关联,但其机制并未阐明。近期研究显示,A3B在肝癌中的高表达与肿瘤卫星灶的形成、血管侵犯、周围肝组织的侵袭以及更高的肿瘤分期显著相关,但其机制仍需进一步研究。本研究目的旨在揭示A3B在人类乙肝相关性肝细胞癌(HBV-HCC)中的功能。我们回顾性分析了205例在2005-2015年期间单中心行肝叶切除术的HBV-HCC患者,所有患者诊断均经病理组织学证实,患者随访记录包括临床病理指标、无复发生存期(RFS)以及总生存期(OS)。通过免疫组织化学染色半定量分析肿瘤组织及癌旁肝组织中的A3B蛋白表达水平。A3B表达水平的临床病理变量之间的相关显著性使用Logistic回归分析和卡方检验进行验证。患者生存曲线通过Kaplan-Meier进行检验。使用Cox回归模型进行拟合,以分析预后因素对RFS的影响。结果显示在肝癌组织及癌旁组织中均可见A3B蛋白的表达,且癌组织中的表达水平显著高于癌旁组织(p=0.004)。临床病理分析表明,A3B表达水平与肿瘤大小(p=0.038)以及肿瘤的T分期(p=0.010)显著相关。A3B的表达水平与总生存率(p=0.788)以及无复发生存率(p=0.341)无明显相关性。此外,我们还通过qPCR测定了不同肝细胞癌细胞系中的A3B的表达,显示在不同肝细胞癌细胞系中呈现出不同的A3B表达水平。另外,在体外实验中,我们使用A3B全长质粒瞬时转染肝癌细胞株,检测A3B过表后肝癌细胞生长以及迁移能力。结果显示,相对于瞬时转染空载的肝癌细胞相比,在瞬时转染A3B全长质粒的肝癌细胞中显示出更强的增殖能力以及迁移能力。总之,A3B在肝癌中的过度表达与其肿瘤恶性行为显著相关。A3B的表达可提高肝癌细胞的生长能力及转移潜能。
【关键词】：肝细胞癌 APOBEC3B 过表达 预后生存分析
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.7;R512.62
【目录】：

• 中文摘要4-6
• ABSTRACT6-8
• 前言8-10
• 第一部分 APOBEC3B基因表达与乙肝相关性肝癌临床特征及预后的关系10-20
• 材料与方法11-16
• 结果16-20
• 第二部分 APOBEC3B基因对肝细胞癌细胞生物学行为的影响20-41
• 材料与方法21-37
• 实验结果37-41
• 结果分析与讨论41-44
• 参考文献44-48
• 结论48-49
• 文献综述49-57
• 参考文献54-57
• 附录57-58
• 致谢58-60

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本文编号：937982