糖尿病视网膜病变与ACE2基因多态性的相关性研究及彩色多普勒荟萃分析

发布时间：2016-10-24 13:29

  本文关键词：糖尿病视网膜病变与ACE2基因多态性的相关性研究及彩色多普勒荟萃分析，由笔耕文化传播整理发布。

《山东大学》 2014年

糖尿病视网膜病变与ACE2基因多态性的相关性研究及彩色多普勒荟萃分析

孟娜娜  

【摘要】：目的糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)是2型糖尿病(Type2Diabetes Mellitus, T2DM)患者最常见的慢性血管并发症之一,也是世界范围内T2DM患者致盲的重要病因。高血糖和长病程已被证实是导致DR形成的主要原因,然而,一些研究表明有些病程较短的患者在血糖控制良好的情况下仍能发生DR,这说明仍有一些其它因素影响DR的发生与发展。近年来,遗传因素已成为DR发病机理的研究热点,其中单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms, SNP)在DR的研究中占据重要的地位。另外,DR患者眼球供血状况也引起国内外学者的关注。因此本研究从下列两个方面来探讨影响DR发生的相关因素：首先采用病例-对照研究的方法,观察位于ACE2基因的两个SNP位点rs2074192和rs714205与T2DM人群DR发病的关联性,为DR的筛查与诊治提供分子生物学依据；其次对近年来国内外发表的应用彩色多普勒(Color doppler imaging, CDI)观察DR患眼供血状况的文献进行荟萃分析,探讨DM及DR患眼的血供状况。 方法病例对照研究：选取2009年12月——2012年12月期间在山东大学齐鲁医院就诊的T2DM患者743例做病例-对照研究。其中男性335例,女性408例。由于ACE2基因位于X染色体,为性连锁基因,因此对男性和女性患者分别进行分组并分别分析。男性患者中：1)T2DM不合并视网膜病变(Diabetes without retinopathy, NDR组)者153例；2)T2DM合并视网膜病变(Diabetic retinopathy, DR组)者182例,其中非增殖性DR (Nonproliferative DR, NPDR组)患者86例,增殖性DR (Proliferative DR, PDR组)患者96例。女性患者中：1)NDR组171例；2)DR组237例,其中NPDR组121例,PDR组116例。采用聚合酶链反应-连接酶检测反应(Polymerase Chain Reaction-ligasdetection reaction, PCR-LDR)对ACE2基因的两个SNP位点rs2074192和rs714205等位基因频率及基因型频率分布进行检测。 应用SPSS17.0软件对实验数据进行统计分析。一般临床数据中计量资料采用均数±标准差来表示,组与组之间计量资料用t检验表示,计数资料采用卡方检验。用卡方检验法对实验组和对照组的基因型频率行Hardy-Weinberg (HWE)平衡分析。利用卡方检验方法对实验组及对照组之间的基因型、等位基因以及单体型分布进行分析。应用SHEsis软件对单体型和连锁不平衡(Linkage disequilibrium, LD)进行统计学分析。计算比值比(Odds ratios, ORs)和95%可信区间(confidence intervals, CIs),用来评估相对危险度的大小。以p=0.05为检验水准,p0.05有统计学意义。 荟萃分析：计算机检索在以下数据库中进行,包括PubMed.美国科技信息所(ISI Web of Knowledge)、临床对照试验数据库(the Cochrane Central Register of Controlled Trials)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方科技期刊全文数据库。收集有关应用彩色多普勒超声成像(Color doppler imaging, CDI)技术来测定眼动脉(Ophthalmic artery, OA)、视网膜中央动脉(Central retinal artery, CRA)及睫状后短动脉(Short posterior ciliary artery, SPCA)的收缩期峰值血流速度(Peak systolic velocity, PSV)、舒张末期血流速度(End diastolic velocity, EDV)和阻力指数(Resistive index, RI)等血流参数的病例-对照研究。计算各纳入研究血流参数(PSV、EDV和RI)的均差(Mean difference, MD)和95%CI。采用RevMan5.0软件进行汇总分析。采用X2检验和I2对各研究结果进行异质性检验,若各文献间同质则采用固定效应模型(I250%或p0.05)进行合并分析,反之则采用随机效应模型。敏感性分析用来评价荟萃分析的稳定性。绘制漏斗图,评估有无发表偏倚和偏倚的大小。 结果 1、病例对照研究 (1)等位基因分布 ①rs2074192在女性T2DM患者中发现,与NDR组相比,等位基因T的频率在DR组(OR:1.49,95%CI:1.12-1.98,p=0.006)及PDR组(OR:1.81,95%CI:1.29-2.87, p=0.0006)明显增加,差异有统计学意义；而在NPDR组和NDR组之间比较差异无显著性(p=0.23)。和NPDR组相比,等位基因T分布频率在PDR组显著升高,差异有统计学意义(OR:1.47,95%CI:1.02-1.14, p=0.04)。 男性T2DM患者中,等位基因T或C的频率在NDR组和DR组之间、NDR组和PDR组之间、NDR组和NPDR组之间以及PDR组和NPDR组之间相比较差异均无统计学意义(p0.05)。 ②rs714205在女性患者中发现,和NDR组相比,等位基因C在DR组(OR:1.45,95%CI:1.09-1.92, p=0.01)及PDR组(OR:1.65,95%CI:1.18-2.31, p=0.004)的频率明显升高；而在NPDR组和NDR组、PDR组和NPDR组之间进行比较,差异均无统计学意义(p=0.15和p=0.16)。 男性T2DM患者中,等位基因C或G的分布频率在NDR组和DR组之间、NDR组和PDR组之间、NDR组和NPDR组之间以及PDR组和NPDR组之间均未发现显著的差异(p0.05)。 (2)基因型分布 ①rs2074192在女性T2DM患者中可见,CC、CT、TT基因型频率在NDR组分别是41%、41%、17%,在DR组分别是30%、44%、26%,PDR组分别是24%、47%、29%,NPDR组分别是36%、41%、22%。基因型TT分布在NDR组和DR组,NDR组和PDR组之间比较,有显著的统计学差异(p=0.046和p=0.02)；在NDR组和NPDR组比较,差异无统计学意义(p0.05)。和NPDR组相比,基因型CC频率在PDR组明显减少(OR:0.56,95%CI:0.32-0.98,p=0.04)。 ②rs714205在女性T2DM患者中可见,CC、CG、GG基因型频率在NDR组分别是20%、47%、33%,在DR组分别是28%、48%、24%,PDR组分别是31%、49%、20%,NPDR组分别是26%、47%、27%。基因型CC分布频率在DR组(OR:1.61,95%CI:1.004-2.59,p=0.047)和PDR组(OR:1.84,95%CI:1.07-3.18, p=0.03)明显高于NDR组,而在NDR组和NPDR组、PDR组和NPDR组之间比较,差异无统计学意义(p0.05)。 (3)连锁不平衡及单体型分布 对女性组和男性组T2DM患者的SNP位点rs2074192和rs714205进行联合分析,结果显示ACE2基因的SNP位点rs2074192和rs714205之间存在显著的连锁不平衡现象(D’-1.00)。 对女性T2DM患者进行单体型分析,结果显示,和DNR组相比,单体型rs2074192T-rs714205C在DR组(OR:1.49,95%CI:1.12-1.98,p=0.006)和PDR组(OR:1.81,95%CI:1.29-2.54,p=0.0006)的分布明显增高,差异有统计学意义。同时,单体型rs2074192C-rs714205G在DR组(OR:0.68,95%CI:0.52-0.90, p=0.008)和PDR组(OR:0.60,95%CI:0.43-0.84, p=0.003)的分布低于NDR组,差异有统计学意义。NDR组和NPDR组比较未发现显著的差异(p0.05)。 2、荟萃分析结果 和正常对照组相比,OA中的PSV(p=0.002)和RI(P=0.02)在NDR组显著增加,同时CRA的PSV和EDV在NDR组明显降低(p=0.007和p=0.007),差异均有统计学意义。另外CRA中的PSV、三种球后血管的EDV在DR组较正常对照组明显降低(p0.05),OA中的RI在DR组明显升高(p=0.0008),差异均有统计学意义。对NDR和DR进行比较发现,OA中的PSV以及CRA中的PSV和EDV在DR组显著降低(p0.05),同时OA和CRA中的RI显著增高(p0.05),差异均有统计学意义。 结论(1)本研究首次报道了ACE2基因的SNP位点rs2074192和rs714205与女性T2DM人群DR的相关性。在女性T2DM人群中SNP rs2074192和rs714205与DR及PDR的发生具有显著的相关性。单体型rs2074192T-rs714205C和rs2074192C-rs714205G分别为DR及PDR的易感型及保护型。ACE2基因的SNP位点rs2074192和rs714205可作为女性T2DM患者预测DR及PDR发生发展的指标应用于临床。 (2)荟萃分析结果显示,NDR和DR患者的眼部血供情况均有不同程度的改变,球后血流参数可作为DR发生发展的一种客观指标。另外由于CDI本身的优势,可以把CDI作为监测DR进展的常规检查手段。

【关键词】：
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R587.2;R774.1
【目录】：

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