β/γ晶状体蛋白C端结构域遗传突变导致先天性白内障的分子机理研究
发布时间：2022-01-02 11:46
晶状体蛋白基因突变是导致遗传性先天性白内障的一个重要因素。临床研究已经报道了 50多个β/γ晶状体蛋白的致病突变,但其中大部分遗传突变导致先天性白内障的分子机制尚未得到研究。β/γ晶状体蛋白是晶状体中主要的结构蛋白,它们都包含有N端和C端两个结构域,每个结构域含有两个Greek key基序。它们的结构差异在于,β晶状体蛋白以同源或异源寡聚体形式存在,而γ晶状体蛋白以单体形式存在。本论文选取了 β和γ晶状体蛋白C端结构域的几个新发现的突变体作为研究对象,利用生物物理研究手段研究这些遗传突变对β和γ晶状体蛋白的结构、稳定性和聚集机制的影响。βB1晶状体蛋白在晶状体中可能调节了 β晶状体蛋白的寡聚分布,而βB1的一个显著特点是具有长的N端和C端延伸区。前人报导位于C端延伸区的R233H突变会引发遗传性显性核性白内障。我们通过多种生物物理研究手段发现,R233H突变不影响βB1在中性条件下的稳定性,但降低了 βB1在酸性条件下的稳定性。更重要的是,R233H突变极大降低了 βB1/βA3的结构稳定性。结果暗示C末端延伸处233位点很可能参与了 β晶状体蛋白异源寡聚体的形成,同时对维持异源二聚体...
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：88 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１晶状体超微结构图示［４］??
中只有高浓度的蛋白质，终极分化的纤维细胞也将不再具有合成和降解蛋白质的??能力。随着纤维细胞分化，早期表达的晶状体蛋白定位于晶状体核，皮质层中则??含有较晚期表达的蛋白。图１．２所示为晶状体早期发育过程。??ＰＬＥ??＼?＼＾／?Ｎｅｕｒａｌ?ｒｅｔｉｎａ?Ｌｅｎｓ?ｐｌａｃｏｄｅ??｜?？＾?Ｐｒｉｍａｒｙ?ｌｅｎｓ?ｆｉｂｅｒｓ??ｙ?Ｅ?／?Ｌｅｎｓ?ｖｅｓｉｃｌｅ???＾Ｊ〇Ｎ：??Ｃｗ）＾??Ｖ?ｒＳＳ??＾?ｊｊ??图１．２晶状体的发育过程［４］??１．１．２白内障与晶状体蛋白??白内障是人类十分常见的眼睛疾病，当晶状体由于外界刺激，病变等原因造??成其混浊，引起视力障碍，称为白内障。白内障的引发因素有许多，其中遗传突??变能导致晶状体内蛋白的结构发生变化，稳定变差，蛋白的错误折叠会引发晶状??体中蛋白的聚集，从而引发先天性白内障［１１］。白内障在欧美的青少年发病率达??２??
本篇论文主要研宄ｐ／丫超家族蛋白中的ＰＢ１，ｐＢ２晶状体蛋白和丫（：晶状体蛋白??以及它们Ｃ末端引发白内障病变的突变体蛋白。ｐ和ｙ晶状体蛋白在结构上很相似，??他们的序列结构同源性也很高，如图１．４所示，为他们的序列对比图。??Ｉ?ＳＱＡＡＫＡＳＡＳＡＴＶＡＶＮＰＧＰＤＴＫＧＫＧＡＰＰＡＧＴＳＰＳＰＧＴＴＬＡＰＴＴＶＰＩＴＳＡＫＡＡＥＬ?ＰＧＮ?５７??ＡＳＤＨＱＴＱＡＧＫＰＱＳＬＮ?１５??ＨＡＥＱＨＧＡＰＥＱＡＡＡＧＫＳＨＧＤＬＧＧＳ?２３??ＳＳＡＰＡＰＧＰＡＰ?１０??？ＭＥＴ〇ＡＥ〇〇ＥＬＥＴＬＰＴＴＫ－ＭＡＱＴＮ？ＴＰＧＳＬＧＰ?３０??ＴＬＱＣＴＫＳＡＧＰ?１０??ＩＳ＂?ＳＫＴＧ?４??１?２０?４０?６０?８０??ａＰ?ＹＲＬＷＦＥＬＥＮＦＯＯＲＰＡＳＦＳ－ＧＥＣＳＮＬＡＤ?ＲＧ？?ＤＰ．ＶＫＳＨＶＳａ｜ｇ？＊／?ｆ１ＦＥＱＳＫ？ＲＯＥＭ？｜ｌ．ＥＸＣ；Ｅ?－Ｊ？ＲＷＮＴＶ：ＳＳ?ＳＹＲ＾ＤＲＬＫＳｒＲ?ｌｉＣＭＤＡ?ＱＥ?１４７??？Ｋ１１?ＩＦＥＱ￡ＮＦＱｆｆｌｉＳＨ５：ＬＮ?ＧＰＣＰＫＬＫＥ?－?ＴＧＶ－?ＥＫＡＧＳＶＬＶＱＡＩＧ？＾?；ＹＥＱＡＫＣＸＯＥ＃Ｆ?ｉ?ＥＫＵＥ－?ＰＲＶ－ｉＤＳｌＴＴＳ?ＳＲ－ＲＴＤＳＬＳＳ＾Ｆ：?Ｉ?ＫＶＤ５?ｔ＞Ｅ?１０５??ＹＸＶＩＬＹＥＬＥＮＦｇＯＫＲＣＥＬＳ．－ＡＥＣＰＳＬＴＤ－ＳＬＬ－ＥＫＶｄＱＶＥｓｉＧＰ１，ＰｉＦＥＳＲＡＦＲＯｅＳｆ?ＬＥＫＧＤ－?ＰＲＶＪＤＡＷＳＮ?ＳＲＤＳＤ．ＳＬＬ８ＬＲ?ｊｗｉＤＳ－ＰＤ?１１３??Ａ５ＬＴＬＷＤＥＥＤＦ０ＯＲＲＣＲＬＬ－ＳＤＣＡＫＶＣＥＲＧＧＬ?ＰＲ＇？ａ＾＊ＶｌＣ－／Ｅ！Ｊ?Ｉ?ＧＷ?ＰｖＦＥＹＰＤｒｇＯＣｇ？?
【参考文献】：
期刊论文
[1]A missense mutation S228P in the CRYBB1 gene causes autosomal dominant congenital cataract[J]. WANG Jun MA Xu GU Feng LIU Ning-pu HAO Xiao-lin WANG Kai-jie WANG Ning-li ZHU Si-quan Beijing Tongren Eye Center, Capital Medical University, Beijing 100730, China (Wang J Liu NP Hao XL Wang KJ Wang NL Zhu SQ)Department of Genetics, National Research Institute for Family Planning, Beijing 100081, China (Ma X Gu F). Chinese Medical Journal. 2007(09)
本文编号：3564119
【文章来源】：兰州大学甘肃省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：88 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１晶状体超微结构图示［４］??
中只有高浓度的蛋白质，终极分化的纤维细胞也将不再具有合成和降解蛋白质的??能力。随着纤维细胞分化，早期表达的晶状体蛋白定位于晶状体核，皮质层中则??含有较晚期表达的蛋白。图１．２所示为晶状体早期发育过程。??ＰＬＥ??＼?＼＾／?Ｎｅｕｒａｌ?ｒｅｔｉｎａ?Ｌｅｎｓ?ｐｌａｃｏｄｅ??｜?？＾?Ｐｒｉｍａｒｙ?ｌｅｎｓ?ｆｉｂｅｒｓ??ｙ?Ｅ?／?Ｌｅｎｓ?ｖｅｓｉｃｌｅ???＾Ｊ〇Ｎ：??Ｃｗ）＾??Ｖ?ｒＳＳ??＾?ｊｊ??图１．２晶状体的发育过程［４］??１．１．２白内障与晶状体蛋白??白内障是人类十分常见的眼睛疾病，当晶状体由于外界刺激，病变等原因造??成其混浊，引起视力障碍，称为白内障。白内障的引发因素有许多，其中遗传突??变能导致晶状体内蛋白的结构发生变化，稳定变差，蛋白的错误折叠会引发晶状??体中蛋白的聚集，从而引发先天性白内障［１１］。白内障在欧美的青少年发病率达??２??
本篇论文主要研宄ｐ／丫超家族蛋白中的ＰＢ１，ｐＢ２晶状体蛋白和丫（：晶状体蛋白??以及它们Ｃ末端引发白内障病变的突变体蛋白。ｐ和ｙ晶状体蛋白在结构上很相似，??他们的序列结构同源性也很高，如图１．４所示，为他们的序列对比图。??Ｉ?ＳＱＡＡＫＡＳＡＳＡＴＶＡＶＮＰＧＰＤＴＫＧＫＧＡＰＰＡＧＴＳＰＳＰＧＴＴＬＡＰＴＴＶＰＩＴＳＡＫＡＡＥＬ?ＰＧＮ?５７??ＡＳＤＨＱＴＱＡＧＫＰＱＳＬＮ?１５??ＨＡＥＱＨＧＡＰＥＱＡＡＡＧＫＳＨＧＤＬＧＧＳ?２３??ＳＳＡＰＡＰＧＰＡＰ?１０??？ＭＥＴ〇ＡＥ〇〇ＥＬＥＴＬＰＴＴＫ－ＭＡＱＴＮ？ＴＰＧＳＬＧＰ?３０??ＴＬＱＣＴＫＳＡＧＰ?１０??ＩＳ＂?ＳＫＴＧ?４??１?２０?４０?６０?８０??ａＰ?ＹＲＬＷＦＥＬＥＮＦＯＯＲＰＡＳＦＳ－ＧＥＣＳＮＬＡＤ?ＲＧ？?ＤＰ．ＶＫＳＨＶＳａ｜ｇ？＊／?ｆ１ＦＥＱＳＫ？ＲＯＥＭ？｜ｌ．ＥＸＣ；Ｅ?－Ｊ？ＲＷＮＴＶ：ＳＳ?ＳＹＲ＾ＤＲＬＫＳｒＲ?ｌｉＣＭＤＡ?ＱＥ?１４７??？Ｋ１１?ＩＦＥＱ￡ＮＦＱｆｆｌｉＳＨ５：ＬＮ?ＧＰＣＰＫＬＫＥ?－?ＴＧＶ－?ＥＫＡＧＳＶＬＶＱＡＩＧ？＾?；ＹＥＱＡＫＣＸＯＥ＃Ｆ?ｉ?ＥＫＵＥ－?ＰＲＶ－ｉＤＳｌＴＴＳ?ＳＲ－ＲＴＤＳＬＳＳ＾Ｆ：?Ｉ?ＫＶＤ５?ｔ＞Ｅ?１０５??ＹＸＶＩＬＹＥＬＥＮＦｇＯＫＲＣＥＬＳ．－ＡＥＣＰＳＬＴＤ－ＳＬＬ－ＥＫＶｄＱＶＥｓｉＧＰ１，ＰｉＦＥＳＲＡＦＲＯｅＳｆ?ＬＥＫＧＤ－?ＰＲＶＪＤＡＷＳＮ?ＳＲＤＳＤ．ＳＬＬ８ＬＲ?ｊｗｉＤＳ－ＰＤ?１１３??Ａ５ＬＴＬＷＤＥＥＤＦ０ＯＲＲＣＲＬＬ－ＳＤＣＡＫＶＣＥＲＧＧＬ?ＰＲ＇？ａ＾＊ＶｌＣ－／Ｅ！Ｊ?Ｉ?ＧＷ?ＰｖＦＥＹＰＤｒｇＯＣｇ？?
【参考文献】：
期刊论文
[1]A missense mutation S228P in the CRYBB1 gene causes autosomal dominant congenital cataract[J]. WANG Jun MA Xu GU Feng LIU Ning-pu HAO Xiao-lin WANG Kai-jie WANG Ning-li ZHU Si-quan Beijing Tongren Eye Center, Capital Medical University, Beijing 100730, China (Wang J Liu NP Hao XL Wang KJ Wang NL Zhu SQ)Department of Genetics, National Research Institute for Family Planning, Beijing 100081, China (Ma X Gu F). Chinese Medical Journal. 2007(09)
本文编号：3564119
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