儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的发病机制和药物作用机制的探讨

发布时间：2017-09-23 19:14

  本文关键词：儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的发病机制和药物作用机制的探讨

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【摘要】：【目的】 1.了解白三烯（LTs）在阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患儿扁桃体/腺样体增生肥大发病中的作用。 2.了解1＜OAHI≤5的睡眠呼吸障碍（SDB）儿童体内的炎症水平，期望为我国儿童OSAHS诊断标准再次修订时是否将1＜OAHI≤5的SDB儿童定义为轻度OSAHS提供参考依据。 3.探讨白三烯调节剂（LTM）和鼻内用糖皮质激素（ICS）有效缩小OSAHS患儿扁桃体/腺样体增生肥大从而缓解临床症状的机制。 4.了解ICS是否有效抑制OSAHS患儿体内的LTs合成，期望为儿童OSAHS治疗药物和联合治疗方案的选择提供参考依据。 【方法】 在体研究： (一)比较OSAHS患儿（包括OAHI＞5组和1＜OAHI≤5组）和RI患儿体内LTs水平:收集“扁桃体/腺样体切除术（AT）”切除的OSAHS和RI患儿扁桃体/腺样体组织，利用荧光定量PCR法检测扁桃体/腺样体组织中的LTC4S mRNA表达水平，利用竞争性酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测扁桃体/腺样体组织中的CysLTs水平。 (二)了解ICS对OSAHS（OAHI＞5）患儿体内LTs代谢的影响:收集OSAHS-ICS组和OSAHS-对照组患儿手术的扁桃体/腺样体组织，利用荧光定量PCR法检测扁桃体/腺样体组织中的LTC4S mRNA表达水平，利用ELISA法检测扁桃体/腺样体组织中的CysLTs水平。 体外研究： (一)ICS对扁桃体细胞增殖的影响:将OSAHS（OAHI＞1）患儿手术切除的扁桃体组织进行体外培养，加入不同浓度的布地奈德（BUD），37℃5%CO2培养箱培养48小时后利用内盐（MTS）法检测细胞总体增殖情况。 (二)ICS对LTC4S mRNA表达及CysLTs分泌水平的影响:将OSAHS（OAHI＞1）患儿手术切除的扁桃体组织进行体外培养，加入不同浓度的BUD，37℃5%CO2培养箱培养48小时后利用MTS法检测细胞总体增殖情况。将细胞增殖抑制率为25%，35%，50%相应的BUD浓度分别定义为低、中、高剂量BUD。在扁桃体细胞中分别加入低、中、高剂量BUD混合培养48小时，离心，利用荧光定量PCR法检测重悬物中LTC4S mRNA的表达水平，利用ELISA法检测上清液中CysLTs分泌水平。 (三)LTM对扁桃体细胞增殖的影响:将OSAHS（OAHI＞1）患儿手术切除的扁桃体组织进行体外培养，加入不同浓度的孟鲁斯特（MON），37℃5%CO2培养箱培养48小时后利用MTS法检测细胞总体增殖情况。 【结果】 1.本研究共收集33例扁桃体/腺样体标本，其中RI组7例，OSAHS（1＜OAHI≤5）组9例[OAHI均值为3.19次/h（1.40～5.00次/h）]，OSAHS（OAHI＞5）组10例[OAHI均值为11.73次/h（5.40～23.77次/h）]，OSAHS-ICS（OAHI＞5）组7例[OAHI均值为14.27次/h（5.60～32.06次/h）]。 2．OSAHS（OAHI＞5）组患儿扁桃体/腺样体组织中的LTC4S mRNA表达水平明显高于RI组（Z=-2.150，P=0.032），OSAHS（OAHI＞5）组与OSAHS（1＜OAHI≤5）组患儿扁桃体/腺样体组织中的LTC4S mRNA表达水平无明显统计学意义差异（Z=-1.103，P=0.270）。OSAHS（1＜OAHI≤5）组患儿扁桃体/腺样体组织中的LTC4S mRNA表达水平明显高于RI组（Z=-1.960，P=0.050）。 3. OSAHS（OAHI＞5）组、OSAHS（1＜OAHI≤5）组和RI组的CysLTs水平分别为：6808.59±4297.12pg/ml，2389.96±1341.04pg/ml和1313.54±610.54pg/ml。OSAHS（OAHI＞5）组患儿扁桃体/腺样体组织中的CysLTs水平明显高于RI组（t=-3.328，P=0.005）和OSAHS（1＜OAHI≤5）组（t=2.951，P=0.009）。OSAHS（1＜OAHI≤5）组与RI组患儿扁桃体/腺样体组织中的CysLTs水平虽然未达统计学意义差异（t=-1.960，P=0.070），但OSAHS（1＜OAHI≤5）组有升高的趋势。 4. OSAHS-ICS组患儿扁桃体/腺样体组织中的LTC4S mRNA表达水平明显低于OSAHS-对照组（Z=-3.027，P=0.002）。OSAHS-ICS组和OSAHS-对照组CysLTs水平分别为5184.45±2901.39pg/ml和6808.59±4297.12pg/ml，两组间比较虽未达统计学意义差异（t=0.867，P=0.400），但OSAHS-ICS组有下降趋势。 5. ICS对扁桃体细胞增殖的影响：共收集13例OSAHS（OAHI＞1）患儿手术切除的扁桃体组织，结果显示与空白对照组相比，BUD（10-4M）组、BUD(5×10-5M)组、BUD(5×10-6M)组、BUD(5×10-7M)组和BUD(5×10-8M)组吸光度值均明显下降，即扁桃体细胞增殖能力明显抑制（t分别为4.858，4.281，3.131，3.077，3.213；P分别为0.000，0.000，0.005，0.005，0.004）。吸光度值与BUD浓度呈负相关（r=-0.319，P=0.009），即扁桃体细胞增殖能力随BUD浓度增加而下降。 6. ICS对LTC4S mRNA表达和CysLTs分泌水平的影响：共收集13例OSAHS（OAHI＞1）患儿手术切除的扁桃体组织，结果显示细胞生长抑制率为25%、35%和50%的BUD浓度分别为5×10-13M、5×10-10M和5×10-5M，即低剂量、中剂量和高剂量BUD的浓度分别为5×10-13M、5×10-10M和5×10-5M。高剂量BUD组LTC4S mRNA表达水平明显高于空白对照组（Z=-3.257，P=0.001）。中剂量BUD组和低剂量BUD组与空白对照组比较无统计学意义差异（Z分别为-0.795和-0.898，P分别为0.427和0.369）。空白对照组、低剂量BUD组、中剂量BUD组和高剂量BUD组的CysLTs分泌水平分别为：53.75±18.07pg/ml，41.03±12.58pg/ml，49.93±16.67pg/ml和58.47±19.25pg/ml，各组间比较均无统计学意义差异（F=2.504，P=0.070）。 7. LTM对扁桃体细胞增殖的影响：共收集7例OSAHS（OAHI＞1）患儿手术切除的扁桃体组织，结果显示与空白对照组相比，MON（10-4M）组吸光度值明显下降，即扁桃体细胞增殖能力明显抑制（t=6.888，P=0.000）。MON (10-5M)组、MON (10-6M)组、MON (10-7M)组和MON (10-8M)组扁桃体细胞增殖能力与空白对照组比较无明显统计学意义差异（t分别为-0.495，-0.774，-0.082，0.082；P分别为0.629，，0.454，0.936，0.936）。 【结论】 1.符合我国诊断标准的OSAHS （OAHI＞5）患儿扁桃体/腺样体组织的LTC4S mRNA表达和CysLTs分泌水平明显升高，提示白三烯参与了OSAHS患儿扁桃体/腺样体增生肥大的过程。 2．符合AASM儿童OSAHS诊断标准但未达我国儿童诊断标准的1＜OAHI≤5的SDB儿童，扁桃体/腺样体组织LTC4S mRNA表达水平明显增高，CysLTs分泌水平呈增高的趋势，表现出与OAHI＞5的OSAHS患儿相似的炎症反应。本结果为我国儿童OSAHS诊断标准再次修订时是否将1＜OAHI≤5的SDB儿童定义为轻度OSAHS提供参考，期望使更多的SDB儿童得到更早期诊断和治疗。 3．LTM和ICS均能有效抑制OSAHS患儿扁桃体细胞的增殖，这可能是该两类药物能有效缩小OSAHS患儿扁桃体/腺样体增殖从而缓解临床症状的机制之一。 4.体外研究结果显示BUD不能有效抑制OSASH患儿扁桃体细胞白三烯的合成。但在体研究显示OSAHS患儿较长时间鼻内吸入BUD能使白三烯的合成呈下降的趋势。本结果强调OSAHS儿童坚持较长期规范使用ICS鼻喷剂的重要性，并为OSAHS儿童合理用药方案的选择提供依据。
【关键词】：儿童 睡眠呼吸障碍 机制 吸入型糖皮质激素 白三烯调节剂
【学位授予单位】：广州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R766
【目录】：

• 中文摘要3-7
• ABSTRACT7-11
• 中英文对照11-13
• 前言13-17
• 材料和方法17-32
• 结果32-41
• 讨论41-46
• 结论46-47
• 参考文献47-51
• 综述51-63
• 参考文献59-63
• 附录63-68
• 致谢68-70

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