环境雌激素双酚A对雄性小鼠生殖系统的表观遗传学效应

发布时间：2019-11-04 05:00

【摘要】：双酚A属于酚类环境雌激素的一种，是工业上合成聚碳酸酯和环氧树脂的前体物质，早期研究表明其具有弱的雌激素样活性。怀孕母亲接触BPA后，BPA可以穿透血胎屏障进入胎儿体内，从而在孕育中的胎儿体内累积，对胎儿发育造成危害。而最近的研究显示双酚A除了以弱雌激素活性发挥功能外，还可通过一种目前未知的途径改变胎儿某些基因的DNA甲基化状态，从而影响相关基因的表达。 为了阐明环境雌激素双酚A对雄性生殖系统的表观遗传学影响，实验首先对怀孕母鼠腹腔注射双酚A，以此模拟自然环境下双酚A的接触对怀孕期间胎儿发育的影响，然后采用mRNA表达芯片和DNA甲基化芯片大规模分析了双酚A对雄性小鼠胚胎精巢组织基因表达和DNA甲基化的影响，并通过定量RT-PCR和亚硫酸氢盐直接测序法对芯片数据进行验证。课题的研究不仅为环境雌激素双酚A所造成的生殖系统疾病的分子机制研究奠定了基础，同时也为相关药物的开发提供了一定理论依据。 形态学观察及统计分析结果表明，怀孕期间母鼠接触双酚A可导致胎儿发育停滞和发育畸形比例增加，还可导致胎盘重量的明显增加；大规模表达芯片数据显示，双酚A导致E18.5天小鼠胚胎精巢组织表达水平发生改变的基因主要与代谢和癌症相关；进一步的定量RT-PCR及甲基化芯片结果表明，双酚A不但可以通过影响雌激素受体基因Esr1、Esr2和雄激素受体基因AR的表达，发挥其类雌激素活性，还可抑制DNA甲基转移酶基因Dnmt3a、Dnmt3b以及Dnmt3L的表达，导致E18.5天精巢组织DNA众多区域甲基化程度发生改变。 以上结果说明双酚A既可通过其雌激素活性导致基因表达发生改变，也可通过DNA甲基转移酶的介导，影响基因组DNA甲基化水平。
【图文】：

ntrol region, 印记控制区； MI, Meiosis Ⅰ, 减数分裂Ⅰ期； MII, Meiosis Ⅱ, 减数分裂Ⅱ期；Cs, Migrating primordial germ cells, 迁移中的原始生殖细胞； SC, Spermatocyte, 精母细胞；SG, Spermatogonia, 精原细胞；SP, Spermatid, 精细胞。图 1-2 哺乳动物发育过程中 DNA 甲基化的动态变化过程对于原始生殖细胞（PGCs) ，其在胚胎发育至 12.5 天时已经逐渐完成了整体平的DNA去甲基化，高甲基化的ICR在E10.5 天-E12.5 天时也会发生DNA的去甲化（绿色虚线 1），当E12.5 天性别决定开始后，雄性生殖细胞（蓝色线条）和雌生殖细胞（红色线条）开始在不同时间点重新建立甲基化模式。在雄性胚胎中，殖细胞在胚胎发育 13.0 天左右停滞在有丝分裂G1 期，在E14.5 天至出生阶段，原细胞逐渐成熟，此时期雄性生殖细胞又重新建立了DNA甲基化模式，而雄性殖细胞中的ICR也同时建立起了新的DNA甲基化模式（绿色虚线 2）。在雌性胚- 7 -

因为目前还没有具体阐明双酚A是如何导致DNA甲上述证实的双酚A能引起DNA甲基化改变的研究中并未有报道表引起DNA甲基转移酶的表达来导致甲基化状态改变，，因此，对一步的实验验证，Marija Kundakovic等人在 2011 年发表综述，导致DNA甲基化改变的机制模型[56]，如上图 1-3 所示，他认为双甲基化导致基因表达改变以外，还可能通过另一种表观遗传手段--
【学位授予单位】：哈尔滨工业大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R114

【参考文献】

相关期刊论文 前2条

1 朱建如;宋毅;;环境激素及对人体的危害[J];公共卫生与预防医学;2006年06期

2 郭丽敏;;关于含双酚A奶瓶欧盟遭禁的探讨[J];塑料助剂;2011年02期

本文编号：2555480