尼古丁代谢系统相关基因多态性及其他因素与戒烟成功关系的研究
发布时间：2020-06-22 01:51
【摘要】：研究背景作为全球最主要的可预防死亡原因,烟草使用造成的疾病、贫穷和过早死亡对于人类健康、社会发展、国家进步带来了显而易见的危害和愈加沉重的压力。当前全球吸烟人群已超过11亿,每年夺去700多万人的生命,相关卫生支出和经济损失超过1.4亿美元。中国是全球最大的烟草消费国,拥有最多的吸烟人口,占全球烟民数量的28.73%,人均年烟草摄入量世界第一;也是遭受烟草使用危害最大的国家,仅2014年,吸烟相关疾病致死人数138.4万人,造成的经济损失相当于我国GDP的0.55%。烟草使用带来的严重危害引起了广大国际社会的强烈关注。2003年以来,世界卫生组织相继推出了《烟草控制框架公约》和MPOWER系列控烟政策,得到了包括我国在内的180多个国家的支持,全球范围内的控烟运动已成规模。我国全面推进控烟履约,密切结合健康中国建设,取得了一定的控烟成效。然而,我们需要清醒的认识到:在我国,人民群众对于烟草使用带来的健康损害认识不足,社会对于烟草使用带来的深层次危害重视不够,仍有约3.16亿吸烟人口,7.4亿人处于二手烟暴露之下。距离《健康中国2030规划纲要》中“到2030年将15岁及以上人群吸烟率控制在20%以内”的远景目标还有很长的路要走,控烟工作复杂而艰巨。在众多控烟措施中,帮助吸烟者戒烟是减少烟草使用相关疾病的最直接、最有效的措施。吸烟行为具有生理、心理、社会等复合特征,具体影响因素包括个人生理特征、遗传特性、社会干预、生活环境、认知水平、心理活动等,戒烟成功是多种因素叠加影响、共同作用的结果。众多研究显示,吸烟者自身尼古丁代谢速率对其能否成功戒烟有着重要影响。这主要是因为吸烟者通过不断摄取香烟来维持体内的尼古丁水平,从而避免受到戒断症状的折磨。所以在一定程度上,吸烟者自身尼古丁代谢速率决定其吸烟行为。尼古丁代谢速度快的吸烟者与慢代谢者相比,为了恢复和保持其血浆尼古丁浓度,他们吸食香烟的频率更高、吸食香烟的量更大,更易成为尼古丁依赖者或尼古丁依赖程度更高,对烟草的渴求度也升高,进而增加其戒烟的难度。系谱调查与双生子研究等均显示,吸烟开始的遗传度为47%-76%,吸烟维持的遗传度也在.60%左右,戒烟成功的遗传度在50%-58%。影响戒烟成功的遗传因素,主要包括两类:一类为药效学方面的基因,如多巴胺通路相关基因、5-羟色胺通路基因。另一类为药代学方面基因,即编码体内尼古丁代谢酶,其基因变异可能影响吸烟者尼古丁代谢率的基因。参与人体内尼古丁代谢的酶主要包括细胞色素P450酶系(CYPs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶系(UGTs)。而其中CYP2A6酶被认为是影响尼古丁代谢速率的关键酶,它在尼古丁转化为可替宁,可替宁进一步转化为反式-3-羟基可替宁(3HC)的过程中发挥主要作用。它的编码基因CYP2A6基因也受到了最多的关注。除遗传因素外,戒烟成功还受个体心理因素(如吸烟动因、自我效能、焦虑、压力等)、个体生理特征(如尼古丁依赖程度、年龄等)、社会环境因素(如社会支持、吸烟危害认知程度等)共同影响。因此,全面深入研究中国人群戒烟成功的影响因素,分析其内在交互作用(如遗传-环境),比较各种影响因素相对作用大小,将为对吸烟者实施更有效干预提供重要理论支撑,有利于提高戒烟成功率,助力健康中国建设。研究目的1、探讨吸烟者尼古丁代谢系统基因单个位点多态性以及整体基因变异与戒烟成功的关系。2、探讨细胞色素P450氧化还原酶(POR)基因多态性与戒烟成功的关系。3、探讨个体生理特征因素、心理因素、社会因素等其他因素对戒烟成功的影响,并且比较各种影响因素的相对作用大小。4、分析基因得分与拒烟自我效能对戒烟成功的交互作用。研究方法1、采用以社区人群为基础的病例对照研究设计,以戒烟成功者所在组作为病例组,以戒烟失败者所在组作为对照组,采集研究对象血液样本并提取DNA,使用Sequenom MassArray系统和巢氏PCR法进行基因分型,收集遗传因素特征。使用Russell吸烟原因问卷、拒烟自我效能量表、特质应对方式问卷、焦虑自评量表、吸烟危害认知量表、吸烟社会作用认同量表、社会支持评定量表等收集研究对象个体生理特征、心理因素、社会因素等特征。2、采用加权基因得分法,基于本研究人群中的等位基因频率,计算尼古丁代谢系统基因的基因得分。使用单因素Logistic回归和多因素Logistic回归分析单个位点多态基因型、基因得分与戒烟成功的关系。基因型关联分析在共显性、加性、显性和隐性四种遗传模型下进行分析。采用赤池信息量准则(Akaike Information Criterion,AIC)判断每个多态性位点最优的遗传模型。病例组和对照组间单倍型分布频率采用Pearson's χ2检验进行比较。3、采用基于相乘模型和相加模型分析尼古丁代谢系统基因得分和吸烟者拒烟自我效能的交互作用对戒烟成功的影响。相乘交互作用是通过Logistic回归模型中的交叉乘积项(基因得分-拒烟自我效能)进行评估。相加交互作用是通过计算交互作用引起的超额相对危险度(RERI)和归因交互效应百分比(AP)进行评估。4、采用Logistic回归模型计算戒烟成功中的四个影响因素(心理因素、遗传因素、社会因素以及个体生理特征因素)的得分,并进一步应用优势分析比较四个影响因素对戒烟成功的相对作用大小。研究结果1、本研究共有708名研究对象,其中戒烟成功者(病例组)363例,戒烟失败者(对照组)345例。与戒烟失败者相比,戒烟成功者的年龄更大,吸烟年数更长。职业、教育水平、每日吸烟量、戒烟原因等在两组之间分布差别无统计学意义。2、尼古丁代谢系统中CYP2A6*4 rs11726322、rs12233719 和 rs3100 多态性位点对戒烟成功有积极影响,rs3760657对戒烟成功有消极影响。尼古丁代谢系统 CYP2D6、FM03、UGT2B10、UGT1A9、UGT2B7、UGT2B15 加权基因得分以及尼古丁代谢系统基因总得分与戒烟成功正相关,CYP2B6基因得分与戒烟成功负相关。3、POR基因rs3823884和rs3898649位点变异对戒烟成功有积极影响,促进戒烟。PORrs239953和rs17685位点变异对戒烟成功有消极影响。未发现在戒烟成功组和戒烟失败组之间POR基因单倍型频率分布存在显著性差异。.4、FTND得分在戒烟成功组和戒烟失败组间分布差异有统计学意义(χ2=7.612,P = 0.022)。吸烟原因药理维度中自动量表得分、辅助量表得分以及依赖得分与戒烟成功有关。戒烟成功者拒烟自我效能总分、吸烟危害认知得分高于戒烟失败者。戒烟成功者对于吸烟的社会作用认同度得分低于戒烟失败者。吸烟者的特质应对方式和焦虑评分在戒烟成功者和戒烟失败者之间差异没有统计学意义。5、相乘作用模型显示,UGT1A9基因得分与吸烟者拒烟自我效能存在负相乘交互作用。相加作用模型显示,UGT1A9基因得分和CYP2D6、POR基因得分与拒烟自我效能存在正相加交互作用。6、优势分析结果显示,个体生理特征可以解释的戒烟成功个体间差异占全部因素可以解释差异的64.7%,遗传因素占20.8%,社会因素占13.0%,心理因素作用最小,仅占1.5%。结论1、吸烟者尼古丁代谢系统基因多态性与戒烟成功有关。不仅是Ⅱ相代谢酶的编码基因,多个Ⅱ相代谢酶的编码基因变异显示对戒烟行为有影响。2、本研究首次探讨POR基因多态性与吸烟行为的关系,发现POR基因的4个SNPs位点影响戒烟成功的遗传易感性,POR基因变异与吸烟行为有关。3、吸烟者个体生理特征、心理因素、社会因素均对戒烟成功有影响。吸烟者尼古丁依赖程度与戒烟成功相关,与依赖程度较轻的吸烟者相比,尼古丁依赖程度较重的吸烟者更不易戒烟。拒烟自我效能水平更高的吸烟者更容易戒烟,特别是在积极/社交情境和消极/情绪情境。此外,吸烟危害认知程度高、对吸烟行为社会作用认同度低的吸烟者更容易戒烟。4、UGT1A9基因得分与拒烟自我效能存在负相乘交互作用和正相加交互作用,说明两因素联合作用大于两者单独作用之和,小于两者单独作用的乘积。结果还发现CYP2D6、POR基因得分与拒烟自我效能存在正相加交互作用。5、优势分析结果显示,个体生理特征是影响戒烟成功的最主要因素,后续排名依次为遗传因素、社会因素和心理因素。意义及创新.1、本研究在探讨Ⅰ相代谢酶的编码基因基础上,还分析了 Ⅱ相代谢酶编码基因的遗传变异与戒烟成功的关系。而之前此类研究大多数集中于Ⅰ相代谢酶的编码基因,特别是CYP2A6。以往有关Ⅱ相代谢酶编码基因多态性对吸烟行为的作用,几乎未见报道。本课题为将来进一步探索遗传因素影响吸烟行为的研究提供了新思路。2、本研究中,不仅分析单个位点基因变异对戒烟成功的影响,还使用加权基因得分评价尼古丁代谢系统基因的整体作用。3、本研究探讨POR基因多态性与吸烟行为的关系,之前未见相关报道。本研究发现POR基因的4个SNPs位点影响戒烟成功,其中POR rs3823884和rs3898649位点变异对戒烟成功有积极影响,促进戒烟。POR rs239953和rs17685位点变异对戒烟成功有消极影响,不利于戒烟。4、本研究发现戒烟影响因素中,遗传因素与心理因素存在交互作用,在控烟工作中应利用各因素间联系,制定更有效的戒烟措施。5、本研究显示,个体生理特征是影响戒烟成功的最主要因素。这提示我们针对有戒烟意愿的吸烟者,特别是尼古丁依赖程度较高的寻求戒烟者,应该建议他们去戒烟门诊,在医生的指导下使用药物治疗。同时,我们应该加大教育宣传,鼓励建立无烟社区,推进公共场所禁止吸烟的立法,为戒烟者创造积极的社会环境。对于部分戒烟者,我们还应加强心理疏导,进行心理干预,帮助其树立戒烟信心,促进其戒烟成功。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R163
【图文】：
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本文编号：2724995
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R163
【图文】：
图２巢氏ＰＣＲ电泳图逡逑注：Ｍ邋泳道为邋ＤＮＡ邋Ｍａｒｋｅｒ邋（ＢＢＩ，邋ＤＮＡ邋Ｍａｒｋｅｒ邋Ｆ），图邋Ａ邋为第一轮邋ＰＣＲ邋产物。逡逑图Ｂ为第二轮ＰＣＲ产物，第］、３、５泳道为引物２Ａ６ｅｘ８Ｆ、２Ａ６Ｒ２的产物，图２、逡逑４、６道为引物２Ａ７ｅｘ８Ｆ、２Ａ６Ｒ２的产物。第１、２泳道显示研究对象为逡逑ＣＩＴ２加＊７／Ｃ）Ｔ２４６＊７基因型；第３、４泳道显示研究对象为Ｃ）Ｔ２４６＊／／ＣＫＰ２如Ｍ逡逑基因型；第５、６泳道显示研[偠韵笪茫荆裕玻洌ǎ担停茫裕玻耷苫蛐汀ｅ义希玻叮撸常村澹樱澹瘢酰澹睿铮礤澹停幔螅螅粒颍颍幔寤蚍中湾义喜捎茫樱澹瘢酰澹睿铮恚停幔螅螅粒颍颍幔低扯匝≡竦牡ズ塑账岫嗵晕坏悖ǎ樱危校螅┙绣义匣蚍中停咛宸中凸逃杀本┎╉瞪锟萍加邢薰静僮魍瓿伞＃樱澹瘢酰澹睿铮礤义希停幔螅螅粒遥遥粒伲考觳庀低呈悄壳拔ㄒ徊捎弥势追ㄖ苯咏校樱危校蠓中图觳獾募际蹂义掀教ǎ擅拦樱澹瘢酰澹睿铮砉究⑸浜诵募际跷诙嘀兀校茫摇⒌ゼ罨渝义仙旌托酒际醯幕矢ㄖす饨馕缋敕尚惺奔渲势追治黾际酰ǎ停幔簦颍椋澹粒螅螅椋螅簦澹溴义希蹋幔螅澹蝈澹模澹螅铮颍穑簦椋铮铄澹桑铮睿椋幔簦椋铮铄澹裕椋恚邋澹铮驽澹疲欤椋纾瑁翦澹停幔螅箦澹樱穑澹悖簦颍铮恚澹簦澹颍停粒蹋模桑裕希棋澹停樱义侠茫校茫依棽镉胩匾煨砸锓⑸由旆从Γτ弥势追尚惺奔溴义
本文编号：2724995
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