n-3多不饱和脂肪酸对非酒精性脂肪肝病和代谢综合征的影响及机制研究

发布时间：2020-10-16 15:27

　　 非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和代谢综合征是由遗传和环境因素相互作用引起糖脂代谢紊乱的状态。NAFLD包括一系列病变过程,从单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎到肝纤维化、肝硬化、最终发展为肝细胞癌。作为一种慢性肝脏损伤性疾病,NAFLD已成为我国继病毒性肝炎之后的第二大慢性肝病。代谢综合征是多种代谢风险因子在个体内的集结状态,它以中心性肥胖为核心,合并甘油三酯、血糖、血压升高和/或高密度脂蛋白降低的一组代谢紊乱症候群。NAFLD和代谢综合征通常合并2型糖尿病和心脑血管疾病严重危害人民生活质量和生命健康。本课题利用循证营养学探讨n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)对NAFLD和代谢综合征的影响。利用动物试验探索n-3 PUFA预防NAFLD和代谢综合征的分子机制。此外,通过人体交叉试食试验,研究n-3 PUFA单体(EPA(20:5n-3)、DPA(22:5n-3)和DHA(22:6n-3))在血脂的代谢规律及对心血管风险因子的影响。膳食n-3 PUFA是否能够改善NAFLD和代谢综合征一直存在争议。本论文利用循证营养学系统探索n-3 PUFA与NAFLD和代谢综合征的关系;基于随机对照试验的荟萃分析显示,膳食摄入n-3 PUFA显著降低NAFLD患者循环谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)和甘油三酯浓度;基于横断面和病例-对照研究的结果显示循环n-3 PUFA与代谢综合征发病风险呈显著负相关,其中循环DPA和DHA在健康志愿者体内组成显著高于代谢综合征患者。(第二章)基于以上发现,我们利用高脂和高糖(果糖、葡萄糖和蔗糖)膳食模式构建NAFLD模型,探讨内源性合成n-3 PUFA的fat-1转基因小鼠,是否可以预防高脂高糖膳食诱导的NAFLD。对fat-1和野生型C57/BL6J小鼠(n=8只每组,3月龄)分别进行为期8周高脂高糖膳食干预;与野生型小鼠相比,fat-1小鼠显著降低血清ALT、AST、血糖、胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯浓度;此外组织学分析显示fat-1抑制肝脏甘油三酯蓄积和变性程度。n-3 PUFA通过抑制脂肪酸合成相关酶(固醇调节元件蛋白(SREBP)-1c、乙酰辅酶羧化酶(ACC)1和脂肪酸合成酶(Fasn))基因和蛋白(SREBP-1c)表达水平,并激活脂肪酸β-氧化相关酶(过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)-α和乙酰辅酶A氧化酶(AOX)的mRNA表达水平,改善了甘油三酯在肝脏的代谢。此外,n-3 PUFA调控Toll-样受体(TLR)-4/核转录因子(NF)-κB信号通路关键基因(TLR-4和髓样分化因子(MyD)88)及蛋白(TLR-4),和促炎症基因(白介素(IL)-1、IL-6和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1)mRNA表达水平,抑制NAFLD形成并改善代谢综合征风险因子。(第三章)以上发现表明n-3 PUFA抑制了甘油三酯在肝脏的蓄积,且改善了肝功能和代谢综合征风险因子。然而到底那个n-3PUFA(EPA、DPA和DHA)起作用并不清楚。本章利用C57/BL6J小鼠(n=10只每组,3月龄)构建NAFLD模型;系统探索EPA、DPA和DHA对肝功能和代谢综合征风险因子的影响。与高脂模型组相比,EPA、DPA和DHA干预通过下调脂肪酸合成和TLR-4/NF-κB信号通路关键基因和蛋白表达水平,抑制了甘油三酯在肝脏蓄积,并降低了血清血糖、低密度脂蛋白、总胆固醇和ALT浓度。与高脂模型组相比,DPA干预显著改善血清HOMA-IR水平;DPA在改善血糖和HOMA-IR水平方面优于EPA和DHA;与EPA组相比,DPA和DHA组显著提高血清脂联素浓度,并显著降低ALT浓度。依据肝功能和组织学分析结果,DPA和DHA在改善NAFLD方面呈现相似生物学功效,但优于EPA。(第四章)为了探明n-3 PUFA单体的代谢规律,利用人体交叉试验设计,系统探索膳食摄入EPA、DPA和DHA对健康女性(n=12,BMI=20.4±1.5kg/m2)血脂脂肪酸代谢影响。志愿者连续6天,每天分别食用2ml橄榄油(OO)、EPA-OO(1:1,W/W)、DPA-OO(1:1,W/W)或 DHA-OO(1:1,W/W),其中 OO 为安慰剂。在第 0、3和6天采集静脉血,利用气相色谱仪对肪酸含量进行测定。EPA干预显著提高红细胞膜磷脂EPA含量(第3和6天);DPA干预第6天显著提高红细胞膜磷脂EPA和DPA含量。EPA和DPA干预后的第3和6天显著提高血浆磷脂EPA和DPA含量;DHA干预显著提高血浆磷脂DHA含量(第6天)。DPA干预显著提高血浆甘油三酯EPA和DPA含量(第3和6天);DHA干预显著提高血浆甘油三酯DHA含量(第3和6天);DPA代谢合成DHA,并逆向生成EPA。EPA干预显著提高血浆胆固醇酯EPA(第3和6天)和DPA(第6天)含量;DHA干预显著提高血浆胆固醇酯DHA含量(第6天)。EPA、DPA和DHA干预对志愿者血浆血脂和血糖浓度无显著性影响。(第五章)综上所述,循证营养学分析显示膳食摄入n-3 PUFA显著降低NAFLD患者循环ALT、AST和甘油三酯浓度;循环n-3PUFA与代谢综合征发病风险呈显著负相关。动物模型显示,n-3 PUFA下调肝脏脂肪酸合成、激活脂肪酸β-氧化、并调控TLR-4/NF-κB信号通路关键基因和蛋白表达水平,抑制了甘油三酯在肝脏蓄积,并改善代谢综合征风险因子。DPA和DHA干预在改善肝功能和心血管代谢风险因子方面优于EPA。人体试食交叉试验表明,膳食摄入EPA在血脂代谢合成DPA;但DHA逆转化生成DPA并不明显;DPA作为n-3 PUFA的储备库并入血脂中,既代谢合成DHA,又逆转化生成EPA。本项研究为n-3 PUFA对NAFLD和代谢综合征的防止提供重要理论基础;尚需开展大样本和多中心随机临床对照试验明确膳食摄入EPA、DPA和DHA与NAFLD生物标记物和代谢综合征风险因子的量效关系,为临床应用奠定基础。
【学位单位】：浙江大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R151
【部分图文】：

图１－１－１非酒精性脂肪肝病依据组织学的分类（单纯性脂肪变性，伴随或不伴随非特异性炎??症）和非酒精性脂肪肝炎，伴随不同程度的肝脏纤维化。Ａ，单纯性脂肪变性，但不存在肝细??胞损伤；Ｂ，肝脏脂肪变性并伴随非特异性炎症；ｃ，?ＮＡＳＨ呈现出气球样变性；Ｄ，?ＮＡＳＨ??呈现初期纤维化；Ｅ，肝硬化；ＡＬＴ，谷丙转氨酶；ＡＳＴ，谷草转氨酶。??Ｆｉｇｕｒｅ?１－１＊１?Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ?ｓｕｂｔｙｐｅｓ?ｏｆ?ＮＡＦＬＤ?ａｎｄ?ｔｈｅｉｒ?ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ?ｆｏｒ?ｄｉｓｅａｓｅ?ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ??２??

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本文编号：2843434