IL-10和IL-10R1单核苷酸多态性与新生儿乙肝疫苗免疫应答的关联研究

发布时间：2020-10-22 06:01

　　 全球大约有20亿人为乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染者,2.4亿人处于慢性感染状态,因此HBV感染是一项重大的全球性公共卫生问题。目前,我国有HBV慢性感染者9300万,包含了2000万的慢性HBV患者,其中超过半数的HBV慢性感染者来源于母婴传播(mother-to-child transmission,MTCT)。对新生儿接种乙肝疫苗(Hepatitis B vaccine,Hep B)是阻断HBV母婴传播的最有效的方式,但流行病学调查显示,5-10%的健康个体在接受标准化疫苗注射之后无法产生保护性抗体。许多因素都会影响机体的免疫应答,宿主遗传因素作为其中最重要的一种,其与乙肝疫苗免疫应答的关联已被广泛证实。在影响免疫应答的宿主遗传因素中,细胞因子的遗传变异也发挥了重要的作用。白细胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)作为一种细胞因子,可以通过下调抗原提呈细胞(Antigen presenting cells,APC)表面人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)分子的表达水平从而抑制其活性,并最终引起免疫抑制。IL-10通过与IL-10受体(Interleukin-10 receptor,IL-10R)结合来引发一系列的生物效应,影响机体对抗原产生的免疫反应。位于IL-10及IL-10R1区域的基因变异会影响两者各自的表达水平,同时,也可能会影响IL-10分子与其受体的结合能力,最终干扰机体的免疫反应。目的:在HBsAg(+)/HBeAg(-)母亲分娩的新生儿中,探索IL-10和IL-10R1单核苷酸多态性与乙肝疫苗免疫应答的关系。方法:自2012年7月至2015年7月,在吉林大学第一医院,本研究共招募了参加HBV母婴传播阻断项目的753例HBs Ag(+)/HBeAg(-)母亲及其新生儿,剔除了40例未遵循标准化乙肝疫苗注射流程、血液样本量不足、非中国汉族新生儿及基因分型失败的个体后,共713例研究对象纳入到分析当中。713例婴儿均在出生后2小时内肌内注射100IU乙型肝炎免疫球蛋白(Hepatitis B immune globulin,HBIG)和10μg Hep B,于1月龄及6月龄分别注射一针10μg HepB。采集末次免疫后一个月的静脉血检测乙肝表面抗原及表面抗体水平。提取未感染新生儿的外周血DNA,用飞行时间质谱技术对IL-10的rs1800871、rs1800896、rs3021094和rs3790622位点及IL-10R1 rs2282494、rs2508450和rs4252249位点进行基因分型。对新生儿的anti-HBs及母体HBV DNA病毒载量进行对数转换使其接近正态分布。计量资料应用两独立样本t检验进行组间比较。计数资料采用χ~2检验或Fisher精确检验进行组间比较。利用非条件Logistic回归方法,分析新生儿乙肝疫苗免疫低应答的相关危险因素。采用协方差分析比较不同基因型携带者间的表面抗体水平差异。应用SNPStats软件进行单体型分析,GMDR软件用于分析基因与基因之间的交互作用。结果:(1)IL-10 rs3021094 GG基因型、IL-10 rs3790622 GA基因型和A等位基因在低应答组的频率高于高应答组(P=0.044,P=0.049,P=0.027)。(2)IL-10 rs3021094GG基因型、IL-10 rs3790622 GA+AA基因型及人工喂养与新生儿乙肝疫苗免疫低应答相关(OR=3.74,95%CI=1.47-9.49;OR=3.05,95%CI=1.22-7.61;OR=2.75,95%CI=1.09-6.94)。(4)IL-10 rs3021094 GG基因型与TT+GT基因型相比,抗体滴度较低(P=0.029);与非人工喂养相比,人工喂养的新生儿抗体滴度较低(P0.001)。(5)未发现单体型与乙肝疫苗免疫应答之间存在关联。(6)未发现IL-10和IL-10R1之间存在基因-基因交互作用。结论:IL-10单核苷酸多态性与新生儿乙肝疫苗免疫应答相关。识别这些具有免疫低应答风险的新生儿能为乙肝疫苗的个体化预防策略提供依据。
【学位单位】：吉林大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R186
【部分图文】：

图 1.1 IL-10/IL-10R1 信号通路机制图IL-10的生物活性还有很多，如在肿瘤微环境中通过对免疫应答的抑制作用来帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸过程等等。目前，我们对IL-10的 免疫活性尚缺乏系统而全面的了解。对IL-10/IL-10R信号通路影响免疫应答的具体机制进行完善和进一步研究具有十分重要的意义。1.6 立题依据位于 IL-10 及 IL-10R1 区域的基因变异可能会影响两者各自的表达水平，同时，也可能会影响 IL-10 分子与其受体的结合能力，进而影响 IL-10/IL-10R1 通路的作用，最终干扰机体的免疫反应。目前已有一些研究显示 IL-10 及 IL-10R1基因多态性与新生儿的 HepB 免疫应答水平相关。以新生儿作为研究对象，消除

第 2 章 材料与方法图 2.1 研究对象的筛选流程图2.1.3 研究对象免疫接种方案所有新生儿均在产后 2 小时内注射一针 100IU 的 HBIG(接种部位：左上臂)及 10μg 汉逊酵母重组 HepB(接种部位：右上臂), 并于新生儿 1 月龄及 6 月龄时再各自接种一针剂量为 10μg 的汉逊酵母重组 HepB。采集婴儿 7 月龄的静脉血进行乙肝表面抗原及表面抗体滴度的检测。2.2 资料收集本研究收集了孕妇的乙肝五项、HBV DNA 病毒载量、孕期是否接受抗病毒治疗、胎龄及生产方式等信息；收集了新生儿的性别、民族、出生体重、喂养方式、是否遵循标准化乙肝疫苗接种流程注射等资料。相关信息通过乙肝孕妇母婴阻断门诊和电话随访获取。母亲 HBV DNA 病毒载量≥2000 IU/ml 且丙氨酸氨基转氨酶(alanineaminotransferase，ALT)值两倍于正常值上限(upper level of normal range ，ULN)的乙肝孕妇在妊娠中晚期接受抗病毒治疗，治疗药物为替比夫定。本研究中共 5例新生儿母亲接受了替比夫定治疗。9
【参考文献】

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本文编号：2851204