丙戊酸增加乳腺癌细胞对硫酸羟脲敏感性及其分子机制的研究

发布时间：2020-12-16 02:44

　　研究目的据世界卫生组织统计,我国乳腺癌发病率及死亡率均低于全球平均水平,但近年来乳腺癌的发病率呈现迅速增长的趋势,2017年,我国城市女性中乳腺癌发病率已居首位。目前,临床上治疗乳腺癌的主要方法有手术切除、化学药物治疗和放射治疗。如何有效的治疗乳腺癌,成为人们日益关注的焦点问题。硫酸羟脲（Hydroxyurea,HU）是一种核糖核苷酸还原酶（Ribonucleotide Reductase,RR）抑制剂,现已作为化疗药物被用于黑色素瘤、头颈部肿瘤等癌症的治疗。丙戊酸（ValproicAcid,VPA）是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone Deacetylase Inhibitors,HDACis）,不仅可以抑制癌细胞的生长,还可作为放疗增敏剂增加癌细胞对电离辐射（Ionizing Radiation,IR）的敏感性。虽已有研究表明VPA和HU联合作用可触发细胞凋亡从而杀死癌细胞,但HDACis与RR抑制剂联合作用从而抑制癌细胞生长的分子机制尚不清楚。复制蛋白A（Replication Protein A,REPA）是一种单链DNA结合蛋白,包含三种亚基,分别是REPA1,REP... 

【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

【文章页数】：85 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１．三种形式的ＤＮＡ损伤??

图２．组蛋白及核小体结构示意图??ＶＰＡ是目前临床上常用的治疗癫痫及躁狂症的一类ＨＤＡＣｉｓ，己有研宄发现，??丙戊酸钠能够明显抑制细胞增殖，随着时间和剂量的增加，抑制作用也增加，并??且对胶质瘤细胞ＳＨＧ－４４和原发性肝细胞癌（Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ?Ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）??具有放疗增敏作用，其作用机制可能与增加细胞凋亡、使细胞周期阻滞改变有关??［２５＃；还有研究通过检测组蛋白Ｈ３，?ｃａｓｐａｓｅ－３／７和ＤＮＡ损伤标记物??ｉ－Ｈ２ＡＸ，５３ＢＰｌ发现，ＳＡＨＡ，?ＶＰＡ，?ＭＳ２７５，?ＬＢＨ５８９对于恶性胶质瘤病人是典型的??放射增敏剂［２＆３１］；?ＰｒａｋａｓｈＣｈｉｎｎａｉｙａｎ等研究表明，ＨＤＡＣｉｓ预处理细胞以后，能??增加细胞的放射增敏作用［３２］；?Ａｄｉｍｏｏｌａｍ用ＨＤＡＣｉｓ预处理结肠癌细胞和肺癌??细胞后再给予电离辐射，克隆形成实验表明加药组的克隆形成率显著低于对照组??［３３］。ＶＰＡ的放射增敏作用己被验证［ｍ?＆３７］，那么ＶＰＡ是否具有ＨＵ增敏作??，，ＨＲ。??

图３．ＨＲ修复双断端ＤＮＡＤＳＢｓ机制??我们课题组之前的研究发现，与上述的双断端的ＤＮＡ?ＤＳＢｓ的ＨＲ修复机制??不同的是，在ＨＵ诱导的ｏｎｅ－ｅｎｄ?ＤＮＡＤＳＢｓ的修复机制中，ＲＥＰＡ２高度磷酸化??（ＲＥＰＡ２－ｐ）起到重要的作用，它能与Ｒａｄ５１共同作用调节体外细胞ＨＲ活性［４４’??（图４）。进一步的研宄发现，ＲＥＰＡ２－ｐ介导的ＨＲ修复只特异性地修复由ＨＵ??所致复制叉阻滞形成的ｏｎｅ－ｅｎｄ?ＤＮＡ?ＤＳＢｓ，而并不参与ＩＲ所致的ＤＮＡ?ＤＳＢｓ??的修复［３３］。??

【参考文献】：
期刊论文
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[7]乳腺癌保乳手术的几个关键问题[J]. 张保宁,余子豪.  中华肿瘤杂志. 2001(06)

硕士论文
[1]丙戊酸钠对人脑胶质瘤细胞系SHG-44的放疗增敏作用及其机制研究[D]. 苏筠.苏州大学 2013



本文编号：2919378