甲苯二异氰酸酯（TDI）作业工人健康损伤效应及生物标志物的研究

发布时间：2017-06-19 13:14

  本文关键词：甲苯二异氰酸酯（TDI）作业工人健康损伤效应及生物标志物的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：【研究目的】1.探讨甲苯二异氰酸酯(TDI)对TDI作业工人机体的健康损害效应;2.探讨TDI作业工人免疫损伤效应及遗传损伤效应,并探讨代谢基因多态性对工人尿中TDI代谢产物水平及肺功能的影响;3.观察TDI暴露作业工人表观遗传调控酶及免疫调节相关酶m RNA表达的变化,探讨TDI肺损伤效应的致病机制。【研究方法】1.采用横断面研究的流行病学方法,定点采样分析作业场所TDI空气暴露水平,收集工人健康数据及生物样本,分析各指标与工人暴露时间、暴露水平间的相关关系;2.采用胞质分裂阻滞微核实验方法检测TDI暴露环境对作业工人的遗传损伤效应;同时采用PCR-RFLP法分析代谢酶基因不同分型对工人尿中代谢产物浓度及肺功能的影响;3.采用实时定量PCR法检测TDI职业暴露工人外周血中表观遗传调控相关酶及免疫调节相关酶m RNA的表达水平,深入研究工人接害时间、尿代谢产物及肺功能与上述酶m RNA表达水平的相关关系。【研究结果】1.接触工人与对照工人空气暴露水平比较,尿中代谢产物水平比较,与对照组比较,接触组工人肺通气功能明显下降,FVC、FEV1.0及FEV1.0/FVC比值显著降低(P0.05);接触组工人外周血中PLT、MPV、LYM及NEUT细胞的数量均显著高于对照组(P0.01);外周血血清中LDH、SDH、GSH活性均显著低于对照组工人(P0.05)。2.外周血淋巴细胞亚群中,接触组工人总T细胞(CD3+)、CD8+T细胞、CD4+T细胞、NK细胞及B细胞所占比例与对照组工人间的差异没有统计学意义(P0.05)。比较两组工人细胞因子和趋化因子活性发现,接触组工人的IL-6、MCP及MIP水平显著高于对照组工人(P0.05)。与对照组相比,接触组工人外周血血清中Ig G、Ig A、Ig M水平均无统计学差异(P0.05)。3.接触组与对照组工人的外周血淋巴细胞微核率差异无统计学意义(P0.05)。在相同暴露条件下,与对照组相同基因型相比,接触组携带GSTP1基因Ile/Val分型的工人FEV1.0/FVC值显著升高,接触组携带CYP1A1基因wt/2A分型的FVC显著降低(P0.05),接触组携带wt/wt分型工人的FEV1.0/FVC值显著降低(P0.05);携带GSTM1基因缺失型工人的FEV1.0/FVC值比对照组同种基因型显著降低(P0.05);携带GSTT1基因缺失型的FVC比对照组同种基因型显著升高(P0.05);CYP1A1基因各分型的FVC的差异具有统计学意义,与wt/wt基因型相比,携带wt/2A分型工人的FVC值显著降低(P0.05);与wt/2A基因型相比,携带2A/2A分型工人的FVC值显著升高(P0.05)。在同种暴露条件下,接触组工人中携带GSTP1、GSTM1、GSTT1、NAT2基因不同分型间的肺通气功能的差异没有统计学意义(P0.05)。在相同暴露条件下,与对照组的同种基因型相比,接触组携带CYP1A1基因wt/wt、wt/2A分型工人的2,4-TDA的浓度结果升高;接触组携带NAT21基因TT、CC分型工人的2,4-TDA的浓度结果均升高,接触组携带NAT2基因TT分型工人的2,6-TDA的浓度结果降低。接触组携带GSTT1基因缺失、野生分型工人的2,4-TDA的浓度结果均升高;接触组携带GSTP1基因Ile/Ile、Ile/Val、Val/Val分型工人2,4-TDA的浓度结果升高,差异具有统计学意义(P0.05)。接触组工人CYP1A1、GSTP1、GSTM1、GSTT1、NAT2不同基因型携带者肺通气功能阻塞率的差异均无统计学意义(P0.05)。在0.05的检验水准,CYP1A1、GSTP1、GSTM1、GSTT1、NAT2不同基因分型对判断TDI暴露工人是否有肺通气阻塞没有统计学意义(P0.05)。4.两组间表观遗传调控相关酶基因HDACmRNA、HATmRNA、MeCP2mRNA、DNMT1m RNA的相对表达含量及免疫调控相关酶基因Foxp3 m RNA的相对表达含量有显著性差异,且接触组m RNA相对表达含量高于对照组(P0.05)。HAT基因m RNA的表达含量与FVC、FEV1.0/FVC、2,4-TDA的浓度有显著相关关系(r=--0.282,P0.01;r=0.212,P=0.029;r=-0.382,P0.01),Foxp3m RNA的表达含量与2,4-TDA浓度有显著正相关关系(r=0.214,P=0.026)。【研究结论】1.TDI职业暴露对工人肺通气功能造成损伤,导致机体炎性反应及外周血氧化应激及能量代谢水平的紊乱;2.TDI暴露引起工人外周血血清细胞因子IL-6及趋化因子MCP、MIP水平升高;3.CYP1A1、GSTM1、GSTT1基因多态性能引起工人肺通气受损,CYP1A1、NAT2、GSTT1、GSTP1基因多态性引起TDI暴露工人尿中TDI代谢产物2,4-TDA水平的升高;4.Foxp3基因mRNA值有升高趋势,提示Treg细胞影响免疫相关调控机制,表观遗传调控细胞亚群的分化、细胞因子的释放是其可能的发病机制。
【关键词】：甲苯二异氰酸酯 职业性哮喘 遗传损伤 基因多态性 表观遗传 生物标志物
【学位授予单位】：济南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R135
【目录】：

• 摘要8-11
• Abstract11-14
• 主要符号表14-16
• 前言16-20
• 第一部分 TDI接触工人一般健康效应的研究20-30
• 1.1 研究内容与方法20-24
• 1.1.1 主要试剂与仪器20-21
• 1.1.2 对象与方法21-22
• 1.1.3 实验方法22
• 1.1.4 检测方法22-24
• 1.1.5 统计学分析24
• 1.2 结果24-29
• 1.2.1 研究对象的一般情况24
• 1.2.2 暴露人群早期肺损伤效应及标志物的检测24-29
• 1.3 小结29-30
• 第二部分 TDI暴露对工人免疫功能的影响30-40
• 2.1 研究内容与方法30-34
• 2.1.1 主要试剂与仪器30-31
• 2.1.2 对象与方法31
• 2.1.3 实验方法31-33
• 2.1.4 统计学分析33-34
• 2.2 结果34-39
• 2.2.1 研究对象的一般情况34
• 2.2.2 TDI对接触工人外周血淋巴细胞亚群比例的影响34-35
• 2.2.3 TDI对接触工人外周血淋巴细胞因子及趋化因子水平的影响35
• 2.2.4 IL-6、MCP及MIP与肺功能相关性分析35
• 2.2.5 TDI暴露时间对血清中IL-6、MCP及MIP表达的影响35-38
• 2.2.6 TDI内暴露水平对外周血IL-6、MCP及MIP表达的影响38
• 2.2.7 TDI对接触工人血清总免疫球蛋白的影响38-39
• 2.3 小结39-40
• 第三部分 TDI暴露对工人遗传损伤及代谢酶基因多态性的检测40-59
• 3.1 研究内容与方法40-48
• 3.1.1 主要试剂与仪器40-41
• 3.1.2 研究对象一般情况41
• 3.1.3 血样的采集41
• 3.1.4 实验方法41-48
• 3.1.5 统计学分析48
• 3.2 结果48-58
• 3.2.1 微核试验研究对象一般情况48-49
• 3.2.2 两组对象外周血淋巴细胞DNA损伤结果49-50
• 3.2.3 TDI代谢酶基因及基因型判断50-52
• 3.2.4 TDI代谢酶基因多态性检测结果52-58
• 3.3 小结58-59
• 第四部分 TDI对接触工人表观遗传调控酶及免疫调节酶mRNA表达的影响59-69
• 4.1 研究内容与方法60-65
• 4.1.1 主要试剂与仪器60
• 4.1.2 对象与方法60-61
• 4.1.3 实验方法61-65
• 4.1.4 统计学分析65
• 4.2 结果65-67
• 4.2.1 研究对象一般情况65
• 4.2.2 表观遗传调控酶及免疫调节酶mRNA相对表达含量65-66
• 4.2.3 表观遗传调控酶及免疫调节酶与肺功能的相关关系66-67
• 4.2.4 表观遗传调控酶与免疫调节酶与内暴露水平、暴露时间的相关关系67
• 4.3 小结67-69
• 讨论69-74
• 参考文献74-77
• 攻读学位期间取得的研究成果77-78
• 致谢78

【参考文献】

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本文编号：462620