低剂量纳米氧化钛长期暴露导致小鼠心血管毒性及其分子机制

发布时间：2017-08-19 09:03

  本文关键词：低剂量纳米氧化钛长期暴露导致小鼠心血管毒性及其分子机制

  更多相关文章： 纳米TiO_2 小鼠 心血管毒性 心脏炎症反应 动脉粥样硬化 分子机制

【摘要】：纳米二氧化钛(TiO_2)可定义为直径在1-100 nm的新式无机纳米材料。最近几年,在与我们日常生活息息相关的印刷、化妆品、医药和食品添加剂等领域中,纳米TiO_2已得到广泛应用,这都是因为其稳定性比较高、对腐蚀的耐受性强以及光催化活性高。纳米TiO_2能通过呼吸道、注射、皮肤吸收和胃肠道吸收等多种途径进入机体,经血液循环进入心血管系统,进而对心血管造成影响。目前,已有研究表明长期暴露于纳米颗粒物质下可引起一系列人类心血管事件,如血栓形成、冠心病和心肌梗死等,但对于长期低剂量纳米TiO_2暴露是不是会导致心脏炎症反应和动脉粥样硬化(AS)形成,以及其毒性作用的分子机制研究甚少。鉴于此,在本论文中,我们使用剂量不同(2.5、5和10 mg/kg BW)的纳米Ti O_2(锐钛型5nm)对小鼠灌胃90天,研究其引起的心脏损伤(炎症反应)及分子机制;用滴鼻给药的方式给予小鼠剂量不同(1.25、2.5和5 mg/kg BW)的纳米TiO_2(锐钛型5nm)9个月,对其引起的AS形成及分子机制展开研究。本论文可为评估长期纳米颗粒暴露引发的心血管风险提供重要的理论依据。本论文主要涉及以下两方面内容:(1)最近的研究表明长期暴露空气颗粒物质能够引起心血管疾病,但很少有数据表明长期低剂量纳米TiO_2暴露是不是会导致心血管事件,如心脏损伤,对于其毒性分子机制的研究也不是很深入。本部分中,小鼠在经灌胃暴露剂量不同(2.5、5和10 mg/kg BW)的纳米TiO_2持续长达90天后,对心脏中的主要炎症细胞因子、信号通路蛋白的表达和离子通道酶活性进行了检测。研究结果显示,纳米TiO_2可在小鼠心脏中累积,对其造成损伤并引起明显的炎症反应。组织病理观察可见心肌发生断裂、心肌纤维排列紊乱、组织坏死、出血和炎性细胞浸润等病理学改变。同时,核转录因子(NF-κB)及其抑制因子I-κB,促炎症因子白介素-1β(IL-1β)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-α(IFN-α)的表达水平发生显著改变;Ca2+-ATPase,Ca2+/Mg2+-ATPase和Na+/K+-ATPase的活性显著降低,而钠钙交换体-1(NCX-1)、钙/钙调素依赖性蛋白激酶II(CAMK II)、α1/β1-肾上腺素能受体(AR)的表达上调。此外,纳米TiO_2处理组心脏中磷酸化蛋白激酶C(p-PKCε)以及磷酸化细胞外调节蛋白激酶(p-ERK1/2)的含量增加。结果说明,长期低剂量纳米TiO_2暴露可引起小鼠心脏损伤,并通过PKCε和ERK1/2介导的NF-κB信号通路的激活导致心脏发生炎症反应。(2)心脏和血管组成了心血管系统。纳米TiO_2暴露引起心脏氧化损伤、微血管异常及内皮细胞功能紊乱等已被研究证实,而有关长期低剂量纳米TiO_2暴露是不是会导致AS形成的研究甚少。因此,为了进一步探究纳米TiO_2对血管的影响,我们使用剂量不同(1.25、2.5和5 mg/kg BW)的纳米TiO_2持续滴鼻暴露小鼠9个月后,检测血清中相关参数的改变,并对系统炎症(肺炎症反应)进行了检测。结果表明,纳米TiO_2慢性暴露可引起肺炎症反应和AS的形成:肺组织病理观察显示出严重的肺气肿、肺泡间隔增厚、炎性细胞浸润以及肺泡血管充血现象;冠状动脉病理观察显示出明显的泡沫细胞和炎性细胞的浸润、纤维帽的形成。同时,支气管肺泡灌洗液(BALF)中包括巨噬细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞在内的炎症细胞的数量显著增加,并且BALF中炎症细胞因子TNF-α、IL-6的含量明显上升;血清中脂质和胆固醇参数—甘油三酯(TG)、葡萄糖(GLU)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平升高,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量降低。另外,纳米TiO_2暴露改变了血清中AS参数水平—糖基化终末产物(AGEs)、活性氧自由基(ROS)、NAD(P)H氧化酶4(Nox4)、C-反应蛋白(CRP)、E-选择素(E-sel)、内皮素-1(ET-1)、组织因子(TF)、胞内黏着分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏着分子-1(VCAM-1)、单核趋化蛋白-1(MCP-1)、纤溶酶原活化因子抑制剂-1(PAI-1)水平上升,而一氧化氮(NO)、组织纤溶酶原活化因子(t-PA)水平下降。这些研究结果表明,长期低剂量纳米TiO_2暴露可导致小鼠AS形成并与肺炎症反应密切相关。
【关键词】：纳米TiO_2 小鼠 心血管毒性 心脏炎症反应 动脉粥样硬化 分子机制
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R114;TB383.1
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-12
• 第一部分 研究背景纳米氧化钛暴露引起生物毒性作用的研究进展12-43
• 1. 纳米氧化钛的颗粒特性及其应用12
• 2. 纳米氧化钛颗粒的暴露途径12-15
• 2.1 呼吸道（吸入、滴鼻、气管内滴注）12-14
• 2.2 注射（腹腔注射、静脉注射、皮下注射、皮内注射）14
• 2.3 皮肤吸收14-15
• 2.4 胃肠道吸收（口服、灌胃）15
• 3. 纳米氧化钛颗粒在体内的毒性动力学15-18
• 3.1 纳米TiO_2在体内的转运与分布15-17
• 3.2 体内纳米TiO_2的清除17-18
• 4. 纳米氧化钛颗粒的体内外生物毒性研究18-25
• 4.1 纳米TiO_2的呼吸系统毒性18-19
• 4.2 纳米TiO_2的消化系统毒性19-20
• 4.3 纳米TiO_2的泌尿系统毒性20-21
• 4.4 纳米TiO_2的免疫系统毒性21-22
• 4.5 纳米TiO_2的神经系统毒性22
• 4.6 纳米TiO_2的生殖系统毒性22-25
• 5. 纳米氧化钛颗粒生物毒性的分子机制研究25-26
• 6. 纳米氧化钛颗粒毒理学的研究展望26-27
• 7. 本论文立题依据27-28
• 7.1 研究思路27-28
• 7.2 研究内容28
• 7.3 本论文创新点28
• 参考文献28-43
• 第二部分 纳米氧化钛暴露引起小鼠心脏炎症反应及其分子机制43-61
• 1. 材料与方法44-46
• 1.1 化学物制备和表征44
• 1.2 实验动物和处理44-45
• 1.3 小鼠体重和心脏系数45
• 1.4 心脏组织病理学评估45
• 1.5 心脏组织蛋白免疫印迹（WB）检测45-46
• 1.6 心脏组织ATP酶活性分析46
• 1.7 ELISA检测心脏组织蛋白含量46
• 1.8 统计学分析46
• 2. 实验结果与分析46-48
• 2.1 小鼠体重和心脏系数46
• 2.2 病理学评估46-47
• 2.3 炎症因子表达47
• 2.4 ATPase活性47
• 2.5 CAMK2β、NCX-1、α1-AR和 β1-AR表达47
• 2.6 t/p-PKCε 和t/p-ERK1/2表达47-48
• 3. 讨论48-51
• 4. 总结51-55
• 参考文献55-61
• 第三部分 纳米氧化钛暴露引起小鼠动脉粥样硬化及其分子机制61-75
• 1. 材料与方法62-63
• 1.1 化学物制备和表征62
• 1.2 实验动物和处理62
• 1.3 肺炎症反应检测62
• 1.4 肺和冠状动脉组织病理学评估62-63
• 1.5 相关生化指标检测63
• 1.6 统计学分析63
• 2. 实验结果与分析63-64
• 2.1 肺炎症反应63
• 2.2 AS病变63
• 2.3 血清脂质和胆固醇参数变化63-64
• 2.4 血清AS参数变化64
• 3. 讨论64-66
• 4. 结论66-69
• 参考文献69-75
• 结论与展望75-76
• 结论75
• 展望75-76
• 攻读学位期间公开发表的论文76-78
• 课题资助情况78-79
• 致谢79-80

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本文编号：699814