电离辐射诱发小肠粘膜上皮细胞损伤修复过程中基因组不稳定性及骨髓细胞染色体畸变

发布时间：2019-08-08 14:45

【摘要】：第一部分 体外培养的哺乳动物细胞在DNA损伤未完全修复的情况下可克服细胞检查点,携带DNA损伤进入细胞周期。本实验研究小肠粘膜高剂量电离辐射损伤后再生性修复过程中DNA损伤修复、基因组稳定性、细胞周期阻滞以及克服过程。 采用单次12GyX-射线腹部局部辐射小鼠诱发小肠粘膜上皮损伤后再生；采用γ-H2AX和53BP1foci作为DNA双链断裂的标志追踪隐窝干细胞内DNA双链断裂的动力学变化、DNA双链断裂修复能力以及遗传给子代细胞的能力；采用Ki67, c-myc免疫组化染色以及BrdU标记来反映隐窝干细胞的增殖状态；采用ATM, P53和Chk2等蛋白的激活来反应检查点的激活；采用HE染色以及TUNEL实验来确认凋亡细胞。 结果表明：辐射后大量细胞凋亡,存活隐窝内细胞快速增殖形成微克隆。DNA双链断裂在粘膜再生起始时将至最低水平,然而在粘膜再生期升高,于此同时再生隐窝内细胞表现为染色体不稳定性。ATM-Chk2-P53通路在辐射后立即激活,在再生期ATM-Chk2-P53通路被抑制,细胞克服了检查点阻滞携带未修复的DNA损伤以及不稳定的染色体进入快速增殖状态。粘膜再生以及完整性恢复是以基因组不稳定性为代价。本实验提供了凋亡过程中DNA损伤修复蛋白位于凋亡细胞的体内证据,γ-H2AX存在于辐射后以及再生期的凋亡细胞内,而ATM, Chk2仅存在于再生期凋亡细胞内。 本实验表明：再生期基因组完整性的监视系统被抑制,使细胞增殖不受基因组损伤的干扰,再生期的快速增殖、粘膜完整性的快速恢复以基因组完整性为代价。 第二部分 重离子因其独特的剂量分布在肿瘤放射治疗中独具优势。本实验拟比较12C6+离子辐射与传统X-射线辐射诱发骨髓染色体畸变的差异。 采用兰州重离子研究装置(HIRFL)加速的12C6+离子和传统X射线全身辐照小鼠并于辐照后9h收集股骨骨髓细胞；分析gaps、terminal deletions、breaks、 fragments、inter-hromosomal fusions以及sister-chromatid union等畸类型；分别用线性模型以及线性平方模型来拟合两种辐射诱发染色体畸变的量效关系；剂量平均线能(dose-mean liner energy, y D)用来比较12C6+辐射和X射线辐射的微观剂量分布与相对生物效应(RBE)。 结果表明：每种类型的染色体畸变都呈剂量依赖性。线性平方模型可拟合两种辐射类型的量效关系,而线性模型仅可拟合12C6+辐射量效关系。二元辐射作用复合模型用来解释X-射线量效关系的高曲率。12C6+辐射后染色体畸变的分布较X-射线辐射不均匀,这种不均匀性归因于12C6+辐射径迹分布的不均匀以及径迹半影区内剂量分布的不均匀性。12C6+坪区与X射线在染色质尺度的剂量平均线能之比最接近相对生物效应(RBE)。 结论：射线在染色质范围内的微观剂量分布可更好的反应射线的品质。
【学位授予单位】：兰州大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R818.02

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