抗氧化转录因子Nrf2在辐射损伤中的保护效应及机制研究

发布时间：2020-03-03 19:00

【摘要】：放疗是恶性肿瘤治疗主流手段之一,而放疗中癌细胞产生的辐射抗性和放疗后肿瘤的复发一直是肿瘤放疗中难以逾越的障碍。提高肿瘤细胞的辐射敏感性,增强射线对肿瘤细胞的杀伤力成为肿瘤放疗中重要的研究课题。Nrf2/ARE是细胞内重要的一条内源性抗氧化通路。Nrf2是细胞内核转录因子E2相关因子,Nrf2/ARE在细胞内的活化能够转录大量的抗氧化酶、非抗氧化酶和蛋白损伤修复相关的酶,从而对细胞的氧化损伤起保护作用。此外,Nrf2还参与细胞周期,炎症发生以及细胞凋亡等生理过程的调控。越来越多的研究表明,Nrf2与细胞内DNA损伤密切相关。在肿瘤的治疗过程中,细胞内抗氧化蛋白Nrf2的活化导致肿瘤细胞的辐射抗性和多药耐药性。因此,Nrf2有望成为辐射增敏的理想分子靶点。本文主要从以下两个部分研究了Nrf2在α粒子辐射损伤中的保护效应及产生的机制。第一部分Nrf2在低剂量辐射引起细胞辐射耐受性中的作用及其机制除了天然环境辐射外,人类生活中接触到的人工辐射主要来自医用辐射。如在肿瘤的放疗中,CT、PET-CT扫描等医学影像技术对肿瘤细胞的定位是治疗中必不可少的一步。在医学检测中接受到的低剂量辐射对后续治疗的影响也逐渐受到重视。因此,我们研究了辐射抗性的肺癌细胞A549在经过低剂量(5 cGy) α粒子照射后对高剂量(75 cGy)照射的损伤效应的影响。实验发现了低剂量照射后6h能够引起A549细胞对较大剂量的α粒子照射(75 cGy)产生耐受。低剂量的照射会显著降低大剂量给细胞带来的损伤,具体表现为细胞凋亡水平下降和存活能力明显的提高。实验发现在低级剂量a粒子照射下细胞有适度的ROS上升,其中主要是超氧阴离子(02.-)的上升作为一种信号分子诱导了细胞内Nrf2在细胞自噬作用下的活化。ROS的清除或者自噬发生抑制剂的使用都有效抑制Nrf2在细胞内的蛋白表达,并最终影响了细胞在大剂量辐射作用后的辐射耐受性的发生。研究中还发现在低剂量α粒子引起的辐射耐受性中,Nrf2通过对抗氧化蛋白HO-1的表达发挥其辐射保护功能。ZnPP对HO-1的抑制或者对血红蛋白HB对HO-1代谢产物CO的清除能够有效消除这种低剂量辐射引起的耐受性的发生。由此得出低剂量辐射作用下,细胞内ROS的上升活化了细胞内的抗氧化途径Nrf2/HO-I,降低了大剂量辐射对细胞的损伤。第二部分Nrf2在辐射细胞DNA损伤中的保护作用及机制的研究由于以上研究表明,低剂量的电离辐射会导致抗氧化途径Nrf2/ARE的活化,从而降低大剂量辐射对细胞的损伤程度。辐射对细胞损伤的主要靶区是细胞内DNA。因此,我们接下来的实验研究了Nrf2对辐射DNA损伤中的作用及其机制。实验中用DNA损伤标志性蛋白组蛋白H2AX的磷酸化和细胞微核发生来检测DNA的损伤。实验发现50 cGy的α粒子照射能造成骨肉瘤细胞U-20S显著的DNA损伤,导致细胞的存活能力的降低。实验发现Nrf2在辐射损伤中起保护作用。细胞微核结果表明人为诱导Nrf2的表达能降低辐射作用下细胞DNA的损伤,对Nrf基因表达的抑制则显著提高了细胞在50 cGyα粒子作用下的DNA损伤。进一步实验结果揭示辐射作用下细胞内Nrf2的活化是通过自噬途径激活的ERK 1/2激酶完成的。阻止细胞自噬发生或者用抑制剂抑制ERK1/2激酶的活化都能有效抑制辐照作用下细胞内Nrf2的活化,导致细胞在辐射作用下细胞DNA损伤的增加。以上研究揭示了Nrf2在辐射损伤中的保护作用及其作用的机制。该研究有可能为肿瘤的放射治疗提供有用的线索。
【图文】：

图１．１生活中福射的来源逡逑

图１．３福射作用下水分子的电离径迹评１３１１化＆0１加0胞，，２０１５）逡逑
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R818

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本文编号：2584544