耐力跑台训练对GK大鼠肝细胞内质网应激与胰岛素抵抗的影响及其分子机制研究
本文关键词：耐力跑台训练对GK大鼠肝细胞内质网应激与胰岛素抵抗的影响及其分子机制研究
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【摘要】：糖尿病目前已经成为21世纪威胁人类健康最主要的疾病之一,其中又以二型糖尿病发病为主。二型糖尿病的核心特征是胰岛素抵抗,而最近越来越多研究表明内质网应激能够通过未折叠蛋白反应(unfolded protein response)UPR反应来影响胰岛素信号通路,进而导致胰岛素抵抗。内质网应激有几个主要的标志性分子,它们表达的变化能够反应内质网应激的程度,例如免疫球蛋白重链结合蛋白(immunoglobulin heavy chain-binding protein,Bip)、蛋白激酶R样内质网激酶(PKR-like ER kinase, PERK)等。而众多的文献表明,长期运动又表现出能够降低内质网应激,并且,众多文献也表明长期的耐力运动对二型糖尿病的也存在一定的预防和治疗效果。不难想到,那么耐力运动是否是通过内质网应激所诱发的UPR途径来影响胰岛素信号通路的呢?因此,本文主要通过长期的耐力运动对内质网应激与胰岛素抵抗之间的关系影响来探索二型糖尿病发病的机制,从而为二型糖尿病的预防、治疗提供理论依据和数据支持。目的：本文以GK大鼠为二型糖尿病模型,并且对其进行6周的跑台耐力训练进行干预。然后检测肝脏IRE1/JNK/IRS1通路来观察内质网应激引发的UPR信号通路与胰岛素信号通路之间的变化,以期为二型糖尿病的治疗提供理论依据。方法：GK大鼠16只,随机分为糖尿病组(D)及糖尿病运动组(DE)；对照Wistar雄性大鼠16只,随机分为对照组(C)及运动组(E),DE及E组进行为期6周的跑台耐力运动,速度按周递增分别15,16,17,18,19,20m/min,持续时间为1h,一周运动6天,周日休息。QPCR检测肝脏Bip、IRE1、JNK1、JNK2、IRS1、AKT2的mRNA相对表达；Western Blotting检测Bip、JNK1、JNK2、P-JNK、AKT的蛋白表达。结果：(1)与C组相比,E组大鼠体重显著下降(P0.05),同样与D组相比,DE组大鼠体重显著下降(P0.05)。与C组相比,D组大鼠体重显著下降(P0.01),与E组相比,DE大鼠体重显著下降(P0.01)。(2)与C组相比,E组大鼠空腹血糖无明显变化,同样与D组相比,DE组大鼠空腹血糖无明显变化。与C组相比,D组大鼠空腹血糖显著升高(P0.05),与E组相比,DE大鼠空腹血糖显著升高(P0.01)。(3)与C组相比,E组的Bip mRNA表达、Bip蛋白的表达均无显著性差异；同样,D组的Bip mRNA表达有上升趋势、而Bip蛋白的表达无显著性差异。与E组相比,DE组的Bip mRNA表达、Bip蛋白的表达均无显著性差异。与D组相比,DE组的BipmRNA表达、Bip蛋白的表达同样均无显著性差异。(4)IRE1以及IRS1各组之间均无显著性差异(5)与C组相比,E组的JNK1、JNK2 mRNA表达无显著性差异,JNK1蛋白表达的升高有显著的差异(P0.05),JNK2蛋白表达无显著差异。与C组相比,D组的JNK1、 JNK2mRNA的表达无显著性差异,JNK1蛋白表达的升高有显著的差异(P0.05),JNK2表达呈下降趋势。与D组相比,DE组的JNK1、JNK2mRNA、JNK1、JNK2蛋白的表达无显著性差异,与E组相比,DE组的JNK1 mRNA和JNK2蛋白的表达显著降低(P0.05),JNK2mRNA表达呈上升趋势,JNK1蛋白表达则无显著性差异。总体JNK和P-JNK蛋白表达水平来看,各组之间无明显差异。而从JNK活性来看,与C组相比,E组JNK活性呈下降趋势,D组JNK活性呈上升趋势。与E组相比,DE组JNK活性呈上升趋势。与D组相比,DE组JNK活性呈下降趋势。(6)与C组相比,E组的AKT2 mRNA表达及AKT蛋白表达无显著性差异,与C组相比,D组的AKT2 mRNA的表达无显著性差异,AKT蛋白表达显著下降(P0.01)。与D组相比,DE组的AKT2 mRNA的表达及AKT蛋白表达无显著性差异,与E组相比,DE组的AKT2 mRNA的表达无显著性差异,AKT蛋白表达显著下降(P0.01)。结论：(1)糖尿病大鼠体重显著降低,且长期耐力训练能够显著降低正常大鼠和糖尿病大鼠体重。糖尿病大鼠空腹血糖显著升高,而6周的耐力训练并未对大鼠空腹血糖造成显著影响。(2)糖尿病大鼠肝脏Bip mRNA水平有升高的趋势,但Bip蛋白以及内质网应激分子IRE1的表达各组之间均无显著差异,表示内质网应激的发生与胰岛素抵抗关系不大。(3)糖尿病大鼠肝脏JNK1蛋白表达水平显著升高,其JNK2水平无明显差异,说明胰岛素抵抗的发生主要是通过影响JNK1的表达来进行的。6周的跑台耐力训练表现出降低糖尿病大鼠肝脏JNK1转录和翻译水平的表达的趋势,而IRS1mRNA各组之间表达无差异,表明胰岛素受体上游未发生变化,并非是导致胰岛素抵抗的主要原因,且下游糖尿病大鼠肝脏AKT蛋白表达抑制,呈现胰岛素抵抗的状态,表明胰岛素信号通路被抑制,而运动能够降低JNKl的表达,降低胰岛素抵抗。
【关键词】：内质网应激 UPR 胰岛素抵抗 二型糖尿病 IRE1/JNK/IRS1
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R87
【目录】：
- 论文摘要6-9
- ABSTRACT9-15
- 一、文献综述15-28
- 1. 内质网15-16
- 1.1 内质网应激15
- 1.2 线粒体和内质网之间的关系15-16
- 2. UPR16-20
- 2.1 UPR简介17
- 2.2 UPR主要的信号分子17-18
- 2.3 UPR信号通路与自噬与细胞凋亡之间的关系18-20
- 3. 内质网应激与二型糖尿病之间的关系20-25
- 3.1 二型糖尿病与内质网和线粒体之间的关系20-21
- 3.2 内质网应激与炎症21-22
- 3.3 内质网应激与胰岛素抵抗22-25
- 4. 运动与内质网应激25-27
- 4.1 运动对内质网应激的影响25-26
- 4.2 运动与内质网应激和胰岛素抵抗之间的关系26-27
- 5. 小结27-28
- 二、实验部分28-58
- 1 前言28
- 2 材料与方法28-38
- 2.1 实验动物28
- 2.2 GK大鼠糖尿病模型的确定28
- 2.3 实验动物的分组与运动方案28-29
- 2.4 实验动物的处死与取材29
- 2.5 主要实验试剂与仪器29-31
- 2.6 实验具体步骤31-37
- 2.7 统计方法37-38
- 3 实验结果38-51
- 3.1 运动对大鼠体重的影响38
- 3.2 运动对大鼠空腹血糖的影响38-39
- 3.3 运动对bip基因表达的影响39-41
- 3.4 运动对IRE1基因表达的影响41-43
- 3.5 运动对IRS1基因表达的影响43-44
- 3.6 运动对JNK基因表达的影响44-49
- 3.7 运动对AKT基因表达的影响49-51
- 4 实验结果分析51-57
- 4.1 运动对大鼠体重的影响51
- 4.2 运动对大鼠空腹血糖的影响51-52
- 4.3 运动对Bip基因表达的影响52-53
- 4.4 运动对IRE1基因表达的影响53-54
- 4.5 运动对JNK基因表达的影响54-55
- 4.6 运动对IRS1基因的影响55-56
- 4.7 运动对AKT基因表达的影响56-57
- 5 结论57-58
- 参考文献58-68
- 附录68-72
- 后记72
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