《中国人民解放军军事医学科学院》2015年硕士论文

发布时间：2016-10-18 09:13

  本文关键词：恩替卡韦分散片人体生物利用度和生物等效性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

《中国人民解放军军事医学科学院》 2015年

恩替卡韦分散片人体生物利用度和生物等效性研究

郝光涛  

【摘要】：目的:旨在通过Ⅰ期临床试验,并建立快速、灵敏、准确的测定人血浆中恩替卡韦的高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)方法,研究江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂研发的恩替卡韦分散片与中美上海施贵宝制药有限公司生产的恩替卡韦片的相对生物利用度,评价两者的生物等效性,为新药报批及临床安全、合理用药提供试验依据。方法:本试验采用开放、随机、双周期自身交叉试验设计,入组中国健康男性志愿者24名,随机分为二组,每组12名。单剂量口服给药,每组受试者分别于试验当日早晨空腹一次口服恩替卡韦分散片或参比制剂1.0mg,分别于给药前(0h)、给药后10min、20min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h、72h、96h、120h各采集上肢静脉血约5m L置于肝素处理的试管中,静置约30min后2000r·min-1离心10min,分离血浆,双份样本置-30℃冰箱保存。药物清洗期为28天,即第1天第一次给药,第29天第二次给药。采用高效液相色谱-串联质谱(HPLC-MS/MS)法,以罗布卡韦作为内标,测定恩替卡韦血药浓度。恩替卡韦血药浓度-时间数据经Win Nonlin 6.1处理得受试制剂和参比制剂的药代动力学参数,根据受试制剂和参比制剂的AUC0-tn和AUC0-￥,求得受试制剂的相对生物利用度,并求出其均值及标准差。对受试制剂与参比制剂的主要药代动力学参数Cmax、AUC0-tn和AUC0-￥经对数转换后进行方差分析、双单侧t检验,并计算90%置信区间,对Tmax进行非参数检验,评价恩替卡韦分散片试验制剂与参比制剂的生物等效性。结果:本研究共入选24例中国男性健康受试者,全部完成了临床试验。受试者在研究者的监督下服药,并完成了方案要求的所有抽血项目、生命体征检查及实验室检查,依从性良好。本试验建立的血浆中恩替卡韦的HPLC-MS/MS测定方法,血浆中杂质不干扰样品的测定,无明显基质效应影响;血浆样品中恩替卡韦的萃取回收率在67.97%~70.89%之间。标准曲线线性范围为0.05μg·L-1-20μg·L-1,线性关系良好;低、中、高三个浓度的批内和批间精密度均小于15.0%;贮备液于5℃条件下放置20天稳定;血样处理后的检测样品在进样器中放置24h稳定,血样室温放置4h稳定,血样-20℃反复冻融三次稳定,血样-20℃冻存三个月稳定。方法学检测符合生物样品分析要求。本次试验过程中未出现严重的不良反应,试验结束后血生化、血常规和尿常规检查个别指标异常,均为轻度,未采取任何措施自行恢复。24名受试者入选本次试验,全部受试者的血药浓度-时间数据参与药代动力学和生物等效性分析。恩替卡韦血药浓度在0.05-20μg·L-1范围内线性关系良好(r=0.9998),最低定量浓度为0.05μg·L-1,日内及日间RSD15%。恩替卡韦分散片试验制剂和参比制剂恩替卡韦主要药代动力学参数t1/2分别为62.35±30.26h和60.48±26.54h,Tmax分别为0.63±0.21h和0.62±0.40h,Cmax分别为10.51±3.11μg·L-1和10.25±2.98μg·L-1,AUC0-tn平均值分别为28.91±6.63μg·h·L-1和28.58±5.73μg·h·L-1,AUC0-￥平均值分别为35.22±9.50μg·h·L-1和34.61±7.90μg·h·L-1,受试制剂恩替卡韦分散片的相对生物利用度F0-tn和F0-￥分别为101.25±12.02%和102.99±20.40%。生物等效性计算采用Win Nonlin 6.1计算,受试制剂和参比制剂的AUC0-tn、AUC0-￥及Cmax经对数转换后进行方差分析,结果表明制剂间、给药顺序间和周期间均无显著性差异;AUC0-tn的90%的置信区间为95.98%-105.22%,AUC0-￥的90%的置信区间为94.13%-108.39%,Cmax的90%的置信区间为90.49%-116.85%,均在80%-125%范围内,所以判定恩替卡韦受试制剂与参比制剂具有生物等效性,二者为生物等效制剂。结论:1.建立的HPLC-MS/MS测定方法专属、准确、灵敏,可用于恩替卡韦分散片口服给药人血浆中恩替卡韦的检测。2.试验制剂恩替卡韦相对生物利用度F为102.99±20.40%。3.多因素方差分析显示,恩替卡韦分散片试验制剂和参比制剂口服双交叉试验恩替卡韦主要药代动力学参数AUC,Cmax和Tmax药物时间及周期间无显著差异,但个体间存在统计学差异。进一步双单侧t检验符合生物等效性的统计学要求,符合生物等效性的假设,即江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂研发的恩替卡韦分散片与中美上海施贵宝制药有限公司生产的恩替卡韦片具有生物等效性,为生物等效制剂。

【关键词】：
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R96
【目录】：

下载全文 更多同类文献

CAJ全文下载

(如何获取全文？ 欢迎：购买知网充值卡、在线充值、在线咨询)

CAJViewer阅读器支持CAJ、PDF文件格式

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前7条

1 裴利霞;杜冠华;;药物代谢动力学研究进展[J];中国医药导刊;2006年05期

2 曲斌,姜宝娜;现代质谱法在药物代谢动力学研究中的应用[J];大连医科大学学报;2005年01期

3 曾婷;谢逸欣;马丽;;恩替卡韦的药理毒理学研究[J];河北医学;2012年10期

4 祝建平;孙建国;彭英;王广基;;人体关键药代动力学参数预测方法[J];中国临床药理学与治疗学;2011年06期

5 姚梦侃;马秉亮;马越鸣;;生物样品液质联用分析中的基质效应研究概况[J];药物分析杂志;2010年12期

6 钟大放;李高;刘昌孝;;药物制剂生物利用度和生物等效性试验指导原则(草案)[J];药物评价研究;2011年05期

7 赵建中;;仿制药人体生物等效性试验的若干问题[J];中国执业药师;2008年11期

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 罗海英;冼燕萍;侯向昶;吴文海;吴玉銮;郭新东;王莉;;QuEChERS-超高效液相色谱串联质谱法测定乳粉中的双氰胺[J];现代食品科技;2013年05期

2 钟远辉;戴小灵;;恩替卡韦联合六味五灵片治疗慢性乙型肝炎41例疗效研究[J];传染病信息;2014年02期

3 刘玉;张同来;杨利;武碧栋;刘芮;;QuEChERS-超高效液相色谱串联质谱法测定土壤中三硝基酚类物质[J];分析化学;2014年08期

4 淳泽利;刘文芳;林阳;杨克旭;赵桂平;鲁春艳;谭莉;张颖超;吴伟;所伟;李静;周子杰;杜海燕;仇琪;赵颖;刘有平;;单剂量与多剂量口服单硝酸异山梨酯缓释胶囊的人体生物等效性研究[J];中国临床药理学杂志;2015年17期

5 李敬来;崔孟珣;张振清;阮金秀;;药物代谢动力学在药物研发中的意义及作用[J];解放军药学学报;2010年03期

6 周莉;王新全;徐浩;王祥云;刘芯成;刘之炜;刘秋菊;章虎;;液相色谱-串联质谱法测定叶菜类蔬菜中16种农药的基质效应研究[J];理化检验(化学分册);2011年12期

7 高春山;;水产养殖抗菌药物残留原因及控制措施[J];吉林水利;2013年11期

8 晏苒;曾明华;苏婷婷;汤春莲;陈文帮;李琳;;鸡组织中阿德呋啉药物残留的高效液相色谱-串联质谱法测定[J];南京农业大学学报;2014年03期

9 张火根;;恩替卡韦联合六味五灵片治疗e抗原阳性的慢性乙型肝炎60例[J];实用临床医学;2015年11期

10 唐峰;杨焕民;李剑勇;张继瑜;李哲;;体内药物分析方法的研究进展[J];食品与药品;2006年09期

中国博士学位论文全文数据库 前9条

1 刘嫱;抗肿瘤新药德氮吡格的药物代谢动力学研究[D];重庆医科大学;2007年

2 随志刚;乌头类双酯型生物碱的体内代谢研究[D];吉林大学;2009年

3 赵占中;硝唑尼特在山羊体内的药物代谢动力学及毒理学研究[D];中国农业科学院;2009年

4 黄晓华;普通针毛蕨总黄酮抗肿瘤作用及其药代动力学初步研究[D];华中科技大学;2010年

5 陆慧媛;CYP2A13在代谢活化AFB1及其所致BEAS-2B细胞恶性转化中的作用[D];南京医科大学;2012年

6 刘子维;RY10-4的抗肿瘤血管生成和侵袭研究[D];华中科技大学;2013年

7 刘磊;生物样品自动化在线固相萃取—高效液相色谱分析方法学研究[D];南开大学;2013年

8 耿聪;新人参二醇的体内药代动力学研究[D];吉林大学;2014年

9 刘子维;RY10-4的抗肿瘤血管生成和侵袭研究[D];华中科技大学;2013年

【二级参考文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 ;病毒性肝炎防治方案[J];传染病信息;2000年04期

2 ;Lamivudine treatment of decompensated hepatitis B virus-related cirrhosis[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2006年01期

3 刘晓东,杨劲;生物等效性评价的若干问题的探讨[J];中国临床药理学与治疗学;2000年03期

4 钱薇;杨劲;陈磊;肖大伟;;人体生物等效性试验设计的伦理思考[J];中国临床药理学与治疗学;2007年03期

5 黄钦;魏春敏;;浅谈高变异药物的生物等效性研究[J];中国临床药理学与治疗学;2007年08期

6 汪音;杨劲;傅继华;刘晓东;王广基;;基于体外模型数据模拟和预测人体内群体药代参数[J];中国临床药理学与治疗学;2008年05期

7 蔡晧东;马秀云;曹传梅;徐艳利;卜志军;;恩替卡韦与拉米夫定对慢性乙型肝炎抗病毒作用与安全性的对照研究[J];药物不良反应杂志;2007年01期

8 张倩;王广基;;药物代谢清除率体外预测模型研究进展与问题分析[J];药学学报;2007年10期

9 文红梅,池玉梅,李伟,张正行,安登魁;HPLC-MS法测定犬血浆中环维黄杨星D浓度及其药代动力学研究[J];中国天然药物;2004年03期

10 姚光弼,崔振宇,姚集鲁,张定凤,籍纳新,黄瑛;国产拉米夫定治疗2 200例慢性乙型肝炎的Ⅳ期临床试验[J];中华肝脏病杂志;2003年02期

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 岳风娥;程华;;恩替卡韦治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎2例[J];肝脏;2007年01期

2 周秀云;;恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎近期疗效观察[J];实用肝脏病杂志;2007年05期

3 缪正秋;;恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎14例近期疗效报道[J];肝脏;2007年05期

4 梁艳丽;梅存金;;恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎疗效观察[J];淮海医药;2008年01期

5 郭翔;;恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎近期疗效观察[J];临床肝胆病杂志;2008年06期

6 严志刚;梁杰;刘建锋;张志玲;王洋;薛宁;马会忠;;恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎疗效观察[J];人民军医;2008年07期

7 王鲁文;严少南;向龙奎;龚作炯;;恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎疗效观察[J];肝脏;2008年04期

8 杨龙;杨阳;龚守军;;恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化1年随访观察[J];肝脏;2008年02期

9 姜杰;王慧;吴淑娟;;恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎疗效观察[J];中华实验和临床感染病杂志(电子版);2009年01期

10 林锋;吴涛;符健;吴彪;邱平;许小珍;蔡笃运;贾杰;;恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎临床观察[J];中国热带医学;2009年04期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 钟渊斌;;恩替卡韦治疗慢性乙型重型肝炎近期疗效的观察[A];病毒性肝炎慢性化、重症化基础与临床研究进展学术会议论文汇编[C];2009年

2 王鲁文;严少南;向龙奎;龚作炯;;恩替卡韦治疗慢性重型乙型肝炎的疗效观察[A];全国第2届中西医结合传染病学术会议暨国家中医药管理局第1届传染病协作组会议论文汇编[C];2008年

3 纪冬;陈国凤;李永纲;邵清;韩萍;;恩替卡韦治疗慢性乙肝病毒感染患者21例疗效观察及文献回顾[A];中华医学会全国第九次感染病学学术会议论文汇编[C];2006年

4 张建;白鹄;朱玉成;谢士达;;恩替卡韦联合血浆置换治疗慢性乙型重型肝炎22例[A];第一届全国疑难重型肝病大会、第四届全国人工肝及血液净化学术年会论文集[C];2008年

5 林秉滔;庄海珍;陈进;;恩替卡韦治疗慢性乙型重症肝炎疗效观察[A];第十次浙江省中西医结合肝病学术会议论文汇编[C];2008年

6 杨联勇;;恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎感染的综述[A];2006年慢性乙型肝炎治疗进展研讨会资料汇编[C];2006年

7 林秉滔;庄海珍;陈进;;恩替卡韦治疗慢性乙型重症肝炎疗效观察[A];2008年浙江省感染病、肝病学术年会论文汇编[C];2008年

8 胡涛;吕志平;;杞菊地黄丸联合恩替卡韦治疗肝肾阴虚型慢性乙型肝炎的临床研究[A];六味地黄类中成药与方剂——临床应用研究论文集[C];2012年

9 杨澍;王洪;徐强胜;王雪刚;曹丽红;洪婉媚;;恩替卡韦对慢性乙型重型肝炎抢救意义分析[A];第6届全国疑难及重症肝病大会论文集[C];2011年

10 杨静;朱萱;王河;;恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效观察[A];第二十五届全国中西医结合消化系统疾病学术会议论文集[C];2013年

中国重要报纸全文数据库 前10条

1 本报记者 陈国东;[N];医药经济报;2009年

2 国家上海新药安全评价研究中心主任 邓中平;[N];中国劳动保障报;2005年

3 侯金林;[N];中国劳动保障报;2005年

4 陆志城;[N];医药经济报;2006年

5 驻京记者 王丹;[N];医药经济报;2010年

6 记者 靖九江;[N];中国医药报;2012年

7 谭德明;[N];大众卫生报;2003年

8 记者　张旭;[N];中国医药报;2006年

9 晓剑;[N];中国劳动保障报;2005年

10 国家发改委医药工业信息中心站 郭文;[N];医药经济报;2005年

中国博士学位论文全文数据库 前3条

1 严景妍;黄芪注射液联合恩替卡韦抗乙型肝炎病毒感染机理研究[D];广州中医药大学;2015年

2 严景妍;黄芪注射液联合恩替卡韦抗乙型肝炎病毒感染机理研究[D];广州中医药大学;2015年

3 马科;恩替卡韦治疗乙肝病毒相关慢加急性肝功能衰竭的临床研究[D];华中科技大学;2012年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 谷路娟;养肝清热方联合恩替卡韦对湿热内蕴证HBeAg阳性慢性乙型肝炎临床研究[D];南京中医药大学;2015年

2 李健;聚乙二醇干扰素联合恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的临床观察[D];河北医科大学;2015年

3 郝光涛;恩替卡韦分散片人体生物利用度和生物等效性研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2015年

4 姚翀;组织声学结构定量技术评价恩替卡韦治疗早期肝硬化的研究[D];安徽医科大学;2015年

5 王俊杰;恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效观察[D];青海大学;2012年

6 邓孝林;乙型肝炎病毒准种在恩替卡韦补救治疗中的动态演变[D];重庆医科大学;2013年

7 毛海鹰;国内恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的荟萃分析[D];重庆医科大学;2011年

8 丁伟英;恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化72周临床疗效观察[D];大连医科大学;2011年

9 张思敏;恩替卡韦分散片与博路定治疗慢性乙型肝炎疗效观察及血药浓度检测[D];第二军医大学;2012年

10 李金金;应用恩替卡韦防治慢性乙型肝炎患者肝纤维化临床研究[D];青岛大学;2009年

  本文关键词：恩替卡韦分散片人体生物利用度和生物等效性研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：144380