钌多吡啶类配合物的设计合成、表征及诱导细胞凋亡的作用机理研究

发布时间：2016-10-21 07:06

  本文关键词：钌多吡啶类配合物的设计合成、表征及诱导细胞凋亡的作用机理研究，由笔耕文化传播整理发布。

《暨南大学》 2013年

钌多吡啶类配合物的设计合成、表征及诱导细胞凋亡的作用机理研究

禹莲玲  

【摘要】：随着分子生物学的研究发展，肿瘤的发病机制的认识逐渐深入，从过去的单一因素研究上升到多因素致病理论。研究肿瘤细胞增殖过程和细胞信号通路机理与药物的关系，为抗肿瘤药物研究开辟新的道路。具有潜在抗肿瘤活性的苯并咪唑及三联吡啶衍生物已大量进行研究，本论文以此为配体，合成了两个系列的钌配合物，通过对其进行抗肿瘤活性的筛选及细胞凋亡机制研究，结果表明抗肿瘤活性高且毒副作用较小的硝基苯并三联吡啶钌配合物可作为继续进行研究的潜在抗肿瘤药物。其主要结果如下： 设计并合成了两个系列钌配合物，其中包括八个苯并三联吡啶衍生物钌配合物和六个苯并咪唑吡啶类钌配合物，通过ICP-AES、ESI-MS、1HNMR、IR等方法对所合成的配合物进行表征，其结果与预期一致，表明所合成的配合物为目标产物。 选择多种肿瘤细胞株和正常细胞株，通过检测细胞存活的方法对所合成的配合物进行抗肿瘤活性筛选，结果表明所合成的配合物对所选癌细胞株都明显具有抑制生长作用，对正常细胞毒性较小；配合物的抗肿瘤活性并不完全同配体的共轭π键大小成正比；在配体上引入基团会影响其抗肿瘤活性；硝基的引入极大提高了配合物的抗肿瘤活性，抗肿瘤活性同顺铂相当的硝基苯并三联吡啶钌配合物抑制A375恶性黑色素瘤细胞的IC50值为16.9μM，硝基苯并咪唑吡啶钌配合物抑制Nerua-2a神经胶质瘤细胞的IC50值为5.9μM。在紫外光照射下，可检测到配合物自发荧光，通过PI染色双染法，检测到所选配合物只是在胞浆内发绿色荧光，其他细胞器并未检测到荧光，结果表明配合物并没有积累到细胞核内，而只是进入胞浆发挥药效作用。 细胞吸收机制及转铁蛋白封闭的研究表明配合物可以通过与转铁蛋白受体结合后被包吞后，然后被运载进入到细胞内部。流式细胞分析和TUNEL-DAPI双染实验结果表明，，Sub-G1凋亡峰的增加引起细胞最终凋亡。经配合物作用后的肿瘤细胞中加药组与对照组相比，其Caspase-8的活性提高150%，而Caspase-9的活性仅提高20%。Caspase-8的活性增加表达初步断定配合物是通过死亡受体通路诱导细胞凋亡。然后通过加入抑制剂的实验进行验证，而结果表明Caspase-9抑制剂的加入，并没有抑制Caspase-9活性；Western blotting法检测了死亡受体家族蛋白、Bcl-2家族蛋白在经药物处理的肿瘤细胞中的蛋白表达，结果表明配合物上调了肿瘤细胞中促凋亡因子及下调了促生长因子。配合物与DNA相互作用的体外实验结果表明配合物与DNA为插入结合方式；单细胞凝胶电泳（彗星实验）结果表明配合物引起细胞DNA损伤，Western blotting检测了其在肿瘤细胞中蛋白的表达，上调了磷酸化组蛋白，提示配合物激活了p53信号通路。体外抗氧化实验检测结果表明配合物具有清除自由基作用；用荧光探针检测肿瘤细胞超氧阴离子表达随时间降低， Westernblotting结果下调了Akt和ERK蛋白水平，上调P38、JNK等MAPK家族蛋白水平，结果表明配合物紊乱线粒体功能的平衡，同时抑制AKT信号通路诱导肿瘤细胞凋亡。 综上所述，本课题的结果表明所合成的配合物为目标产物，通过抗肿瘤活性筛选可得出抗肿瘤活性与配合物有一定的构效关系，其规律性为以后的抗肿瘤药物设计有指示作用，而配合物在肿瘤细胞中的作用机理研究，能为靶向抗肿瘤药物的继续研究奠定一定基础。

【关键词】：
【学位授予单位】：暨南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：TQ463.5;R96
【目录】：

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