氟尿嘧啶高分子前药的合成及其与蛋白质相互作用研究

发布时间：2016-11-04 07:34

  本文关键词：5-氟尿嘧啶高分子前药的合成及其与蛋白质相互作用研究，由笔耕文化传播整理发布。

《辽宁大学》 2013年

5-氟尿嘧啶高分子前药的合成及其与蛋白质相互作用研究

张宁  

【摘要】：首先针对5-氟尿嘧啶缺乏组织选择性、半衰期短、生物利用率低，毒副作用较大的缺点，本研究提出将抗癌药物5-氟尿嘧啶改性制得N-乙酸取代的5-氟尿嘧啶乙酸，然后键合到高分子材料壳聚糖、壳寡糖上，制得高分子前药，以增强药物的抗肿瘤活性以及赋予其对肿瘤细胞的特殊亲和性。 然后，以荧光光谱为主，结合紫外-可见吸收光谱、圆二色光谱等，研究了壳聚糖-5-氟尿嘧啶(CS-5-Fu)、壳寡糖-5-氟尿嘧啶(COS-5-Fu)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用，探究了蛋白质体系的荧光猝灭机制、表观结合常数和结合位点数、结合位点、作用力类型等内容，并研究了壳聚糖-5-氟尿嘧啶和壳寡糖-5-氟尿嘧啶对牛血清白蛋白构象的影响。研究结果将有助于人们了解药物在人体内的吸收、分布、代谢情况，以及药物对蛋白质的结构与功能的影响情况，对新药开发和研制具有一定的指导意义。 研究主要内容与结果： 1、将5-氟尿嘧啶乙酸与高分子材料壳聚糖、壳寡糖上的-OH利用酯键键合，合成出高分子抗癌药物，利用红外等技术对其进行结构确认，并利用紫外分光光度计测定其载药率，载药率分别为6.88%和4.12%。 2、利用了荧光光谱、紫外吸收光谱、圆二色谱等光谱技术，在模拟生理条件下，研究了壳聚糖-5-氟尿嘧啶(CS-5-Fu)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。实验结果表明，CS-5-Fu对BSA的内源性荧光有猝灭作用，属于静态猝灭。测定温度为290、300、310K时的体系荧光发射光谱，根据计算得出CS-5-Fu-BSA体系的表观结合常数分别为7.5523、4.0985、1.3086×10~3L·mol-1，对应的结合位点数n均约为1。利用Van’t Hoff方程计算得到该过程是一个熵增加、自由能降低的自发过程，分子间的相互作用力主要为静电引力和疏水作用力。基于F rster’s非辐射能量转移理论，计算出两者的结合距离为1.76nm。位点探针实验结果指出，CS-5-Fu结合在BSA分子疏水腔的SiteⅠ位点。同步荧光光谱和圆二色光谱结果表明，CS-5-Fu诱导了BSA分子的构象变化。 3、利用相似的方法研究了壳寡糖-5-氟尿嘧啶(COS-5-Fu)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。Stern-Volmer方程计算结果揭示，COS-5-Fu对BSA的内源性荧光有猝灭作用，属于静态猝灭。依据290、300、310K温度条件下所测得的COS-5-Fu-BSA体系的荧光发射光谱，计算求得表观结合常数分别为2.4932、2.0206、1.2362×10~3L·mol~(-1)。此外，利用Van’t Hoff方程计算得到COS-5-Fu-BSA体系的热力学参数值，结果表明两者结合反应是自发的，为以静电引力和疏水作用力为主的结合过程。基于F rster’s非辐射能量转移理论，计算出两者的结合距离为1.84nm。取代实验结果表明，COS-5-Fu结合在BSA分子疏水腔的SiteⅠ位点。同步荧光光谱和圆二色光谱结果表明，COS-5-Fu引起了BSA分子的构象变化。

【关键词】：
【学位授予单位】：辽宁大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：TQ463;R96
【目录】：

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