01化学药品杂质控制的现状与展望

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胡昌勤: 化学药品杂质控制的现状与展望

时在各论中对化学药品的已知杂质给出了具体的名称、分子式和结构式, 并通过“已知杂质”、“任意单个杂质”和“总杂质”实现对化学药品中杂质的控制; 标志着对药品中杂质的“限度控制”理念已经成熟. ChP(2000)和ChP(2005)均遵循该“限度控制”理念控制化学药品中的杂质.

进入21世纪, 伴随着人们对药品中的杂质特性, 特别是生物学特性的深入了解, 发现不同的杂质可能具有完全不同的生理活性, 如β-内酰胺抗生素中的微量聚合物杂质可能导致过敏反应, “致突变杂质”与其他杂质相比对人体的危害更大, 因此药品的杂质 “限度控制”理念存在明显缺陷. 药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱(impurity profiles) [8]. 理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质, 依据其生理活性逐一制定其质控限度. 1997年, Görög S等[9]撰文较详细地阐述了利用杂质谱控制药品中杂质的策略, 并以甲哌地强龙(mazipredone)为例, 提出了利用色谱(TLC、HPLC、GC)、光谱(UV、NMR)和联用技术(HPLC-PDA, GC-MS, HPLC-MS)组合分析药品杂质谱的方法. 之后, 药品“杂质谱控制”的理念逐渐形成. ChP(2010)中的部分化学药品已开始尝试利用杂质谱控制的理念进行杂质控制.

3.1 复杂体系样本的分离分析

在杂质谱分析中, 药品中的杂质按其属性常被分为无机杂质、挥发性杂质和有机杂质(有关物质)三类, 其基本的分析策略如图1所示. 对无机杂质, 虽然采用ICP-MS分析化学药品中残留的各类阳离子, 采用离子色谱分析药品中的阴离子的技术已相对成熟, 但目前国内对化学药品中无机杂质的控制仍相对简单. 对挥发性杂质, 目前的焦点是残留溶剂分析. ICH在“Q3C杂质: 残留溶剂的指导原则”[10]中将药品生产和纯化过程中常用的69种有机溶剂按照其对人体和环境的危害程度分为4类: 第一类为人体致癌物、疑似的人体致癌物或能对环境造成公害者, 应避免使用; 第二类为能导致动物非遗传毒性致癌或可能导致其他不可逆毒性反应的试剂, 应限制使用; 第三类为在药物中以一般量存在时对人体无害的低毒性溶剂; 第四类为没有足够毒性资料的溶剂, 并逐一制定了限度, 其基本理念已经被各国接受. ChP(2005)已对残留溶剂检查做出了重大调整, 包括: 残留溶剂的控制种类和限度与ICH一致; 根据具体品种的生产工艺确定控制对象; 推荐采用顶空毛细管气相色谱法进行检测. 而在有机杂质分析方面, 如何按照QbD(quality by design)的指导思想[11]建立有效的分析方法并保证分析方法的耐用性[12]则是杂质谱分析的关键.

3 杂质谱控制的关键技术

由杂质谱控制的理念可知, 实现杂质谱控制的关键包括: 药品中的所有杂质被有效的分离, 每一个杂质的来源与结构已知, 每一个杂质的生理活性清楚, 且质控分析方法具有良好的粗放性(ruggedness). 涉及的科学问题可概括为: 复杂体系样本的分离分析、微量组分的结构分析和微量组分的毒性评价三方面问题.

3.1.1 残留溶剂分析的现状

药品中的残留溶剂随生产中使用的有机溶剂的

不同而改变, 所以不同企业生产的同种药品的残留溶剂不尽相同, 这就使得残留溶剂分析具有其独特的不确定性. 按ICH的指导原则, 只有在药品生产中使用过的溶剂才有必要进行检查, 即实际工作中需要根据生产工艺来决定检查哪些残留溶剂, 但企业

图1 杂质谱分析的基本策略 680

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