AFC防治阿尔兹海默病的抗炎免疫药理学研究

发布时间：2016-11-19 06:19

  本文关键词：抗β-淀粉样蛋白聚集化合物的筛选和评价，由笔耕文化传播整理发布。

《西北大学》 2015年

LW-AFC防治阿尔兹海默病的抗炎免疫药理学研究

曾菊  

【摘要】：随着老龄化人口的增加,在当今社会,阿尔兹海默病(Alzheiemr's Disease,AD)已成为严重威胁老年人健康的疾病之一。AD由多因素引起的年龄相关的神经系统退行性疾病,主要病理特征为p淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,AP)聚集形成老年斑(senile plaques, SP),tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT),神经元及突触的丢失。由于AD发病机制复杂,目前临床针对AD的药物只能在一定程度上改善患者的认知障碍,缓解AD的病程,无法逆转病情的发生。长久以来,对AD发病机制研究的不断深入,也使治疗AD药物的研发逐步推进,但至今仍无较好的治疗药物问世。传统中药(traditional Chinese medicine)具有多靶点、多途径的作用特点,近年来,针对复杂疾病的治疗,中药显现出它独特的优势。因此,对于AD这种由多因素造成的神经退行性疾病,与单一靶点治疗的化学药相比,可能中药的作用特点更具有优势。六味地黄方(LW)是滋阴补肾的经典名方,对LW中有效成分进行追踪分离,确定了LW中发挥药效的活性物质主要为多糖、寡糖和糖苷,在此基础上,创制了中药5类新药六味地黄苷糖(LW-AFC)。基于LW治疗的疾病主要以神经、内分泌、免疫功能异常为生理学基础,由此我们推断,LW-AFC可能通过调节神经内分泌调节(neuroendocrine immunomodulation,NIM)网络的平衡而发挥药理作用。AD模型小鼠随增龄其免疫功能下降,NIM网络平衡失调,前期研究发现,LW-AFC可改善散发型AD动物模型SAMP8 (senescence accelerated mouse prone-8)和家族型AD动物模型APP/PS1双转基因小鼠的物体识别记忆能力、空间学习记忆能力、主动和被动回避反应能力,提示LW-AFC对AD具有防治作用,通过对其免疫和内分泌免相关指标检测,发现两种AD模型动物的生理状态均得到改善。但其具体作用靶点和机制却不清楚。本研究以免疫调节为导向,在动物水平研究LW-AFC对炎症模型小鼠免疫调节功能的影响以及对神经突触可塑性的影响；在细胞水平,以LW-AFC、LW-AFC活性部位及源于LW和LW-AFC的部分单体为受试药物,考察受试药物对外周免疫系统和中枢神经免疫系统免疫调节的影响；基于目前临床治疗AD药物的作用靶点,在分子水平,对源于LW和LW-AFC的部分单体在这些靶点的活性进行筛选评价,以揭示LW-AFC防治AD的具体作用靶点和机制。得到结论如下：1.神经突触可塑性是学习记忆功能的生物学基础,LW-AFC可明显改善炎症模型小鼠的神经突触可塑性,提高炎症模型小鼠学习记忆能力；2. LW-AFC对炎症模型小鼠淋巴细胞亚群具有调节作用；3. LW-AFC可通过抑制外周血中细胞因子TNFα、IL-6、IL-12、INFγ、IL-10的分泌而降低炎症反应的发生；4. LW-AFC活性部位D-b、B-B、CA30对中枢神经系统免疫细胞及外周免疫细胞TNFa的分泌具有抑制作用；5. LW-AFC中单体麦角甾苷、异麦角甾苷、没食子酸对Aβ聚集具有一定抑制作用,其IC50分别为7.898×10-5M、3.206×10-5M、5.884×10-5M。6.LW中单体茯苓酸对AChE活性具有弱的抑制作用IC50=4.501×10-3M；

【关键词】：
【学位授予单位】：西北大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.16
【目录】：

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