氨基酯)聚合物胶束载紫杉醇性能研究

发布时间：2016-11-20 14:00

  本文关键词：pH敏感聚乙二醇-聚乳酸-聚(β-氨基酯)聚合物胶束载紫杉醇性能研究，，由笔耕文化传播整理发布。

《中国中医科学院》 2015年

pH敏感聚乙二醇-聚乳酸-聚(β-氨基酯)聚合物胶束载紫杉醇性能研究

杜林娇  

【摘要】：目的：紫杉醇(Paclitaxel, PTX,商品名Taxol)具有微管稳定作用,抑制细胞有丝分裂,诱导细胞凋亡,是一种高效的细胞毒类药物。紫杉醇早在1992年就通过了美国国家食品药品管理中心的批准,成为晚期卵巢癌、乳腺癌的治疗药物,现在,紫杉醇也成功地应用于治疗包括非小细胞肺癌、卵巢癌、卡波氏肉瘤在内的多种恶性肿瘤,成为世界抗癌首选药物。紫杉醇的理化性质表明,其在水中溶解度约0.25 mg·L-1,脂溶性强,因此紫杉醇的低溶解度成为其广泛应用的限制因素之一。临床应用的主要是紫杉醇注射液,即用聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)/无水乙醇(v/v,50：50)作为溶剂。但是大量临床数据表明,紫杉醇注射液中的聚氧乙烯蓖麻油易引起过敏反应、肾毒性、神经毒性等,因此,极大地限制了紫杉醇的临床应用。基于上述原因,为提高其水溶性及靶向性,降低毒副作用,本文以聚乙二醇-聚乳酸(PELA)-聚-β-氨基酯(PBAE)三嵌段聚合物为载体材料,当聚合物的浓度在临界胶束浓度(CMC)以上时,在水性溶剂中会自组装形成以聚乳酸为疏水内核,聚乙二醇为亲水性外壳的纳米胶束,疏水性药物紫杉醇增溶在疏水性内核部分。聚-8-氨基酯在弱酸性条件链段舒展,胶束结构破坏,快速释放药物,从而实现药物在肿瘤组织快速靶向释放。方法：本课题内容包括pH敏感两亲性三嵌段聚合物PBAE的制备、载药性能的研究、体外细胞毒性评价和载药胶束体内分布特性评价。(1)迈克尔加成(Michael addition)合成PBAE共聚物,通过核磁共振波谱法表征其结构和相对分子质量,酸碱滴定法测定其碱解离常数(dissociation contant,pKb),荧光法测定临界胶束浓度(critical micelle concentration, CMC)。(2)采用薄膜水化法制备载紫杉醇纳米胶束,HPLC测定载药量和包封率,激光粒度仪测定粒径及分布,透射电镜表征其形态,透析袋透析法测定纳米胶束在不同pH条件下的释放特性。(3)采用MTT法比较PBAE和PELA在不同pH条件下对人乳腺癌MCF-7细胞体外生长及增殖的影响。(4)载药胶束小鼠体内分布实验采用尾静脉注射给药,评价紫杉醇注射液、PELA-PTX、PBAE-PTX在小鼠血浆和组织内的分布特性。结果：(1) PELA和PBAE的pKb分别为7.1和6.5,CMC分别为3.31,4.79 mg·L-1。PBAE具有较低的临界胶束浓度和明显的pH响应特性。(2)PELA和PBAE两种胶束对紫杉醇的载药量分别为12.37%和12.05%,包封率分别为70.55%和68.53%,且紫杉醇胶束溶液1周内稳定。体外释放实验表明,非pH响应材料PELA随介质pH降低,无明显pH响应特性；而pH敏感材料PBAE在弱酸性条件下药物释放速率明显加快,总药物释放量也增大。(3)细胞毒性实验表明,PELA和PBAE两种材料不同pH条件下在制剂使用浓度范围内对MCF-7人乳腺癌细胞均无毒,在高浓度范围内,PELA和PBAE毒性随pH降低稍有变化,pH响应性材料PBAE对细胞毒性的影响稍大。(4)紫杉醇注射液在血浆和各组织中的药物蓄积量由高到低顺序为：肝脾肺肾心血,而PELA-PTX在血浆和各组织中的药物蓄积量顺序为：肺肝肾脾心血,PBAE-PTX为：肺肝肾心脾血,PELA-PTX、 PBAE-PTX具有一定长循环效果和相对较低的肝肾蓄积效应。结论：PBAE作为纳米载体能明显提高紫杉醇的水溶性,载药量较高且稳定,具有明显的pH敏感性,作为抗肿瘤药物的传递系统具有较好的应用前景。

【关键词】：
【学位授予单位】：中国中医科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

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