利用模式生物斑马鱼对化合物心脏毒性和急毒性筛选的研究

发布时间：2016-12-02 10:40

  本文关键词：利用模式生物斑马鱼对化合物心脏毒性和急毒性筛选的研究，由笔耕文化传播整理发布。

《华南理工大学》 2012年

利用模式生物斑马鱼对化合物心脏毒性和急毒性筛选的研究

温鼎声  

【摘要】：目的：①研究斑马鱼心动过缓模型与hERG模型、狗模型在预测化合物心脏毒性风险的相关性；②研究化合物在发育早期斑马鱼模型中的LC_(50)值以及与啮齿类动物口服LD_(50)值的相关性。 方法：①将48hpf心脏表达绿色荧光蛋白的转基因斑马鱼幼鱼通过孵育和显微注射给药方式暴露于30个在临床上诱导人QT延长的阳性化合物和8个阴性化合物中，分别于16小时和4小时后检测斑马鱼心率，将斑马鱼心率比值、hERG模型的IC_(50)以及狗QT延长模型进行相关性分析；②将鱼龄为4、24、48以及72hpf的AB品系斑马鱼暴露于13个化合物中，每天记录死亡情况以及畸形的发生，测定给药96小时后的LC_(50)值，将LC_(50)值和啮齿类动物口服LD_(50)值取对数进行线性回归检测两者之间的相关性。 结果：①30个临床上诱导QT延长的化合物中有25个导致斑马鱼心动过缓，26个阻断K+电流的化合物中有21个诱导斑马鱼心动过缓，16个诱导狗QT延长的化合物有14个导致斑马鱼心动过缓，未导致心动过缓的阳性化合物均为抗生素，，8个阴性化合物在两种给药方式情况下对斑马鱼心率均没有影响；药物诱导斑马鱼心率减慢与临床QT间期延长和狗QT间期延长测量是一致的。斑马鱼心动过缓模型和hERG模型的相关性系数为0.71；②化合物对鱼龄为4、24、48和72hpf斑马鱼的LC_(50)值和对应药物在啮齿类动物LD_(50)值线性回归R~2值分别为0.86、0.89、0.89和0.88，单剂量校正浓度和LD_(50)值线性回归的R~2值为0.90。 结论：①斑马鱼心动过缓模型和hERG模型具有较好的相关性可以用斑马鱼检测化合物的心脏毒性。②通过斑马鱼LC_(50)值甚至是单剂量浓度可以粗略的计算出啮齿类动物的LD_(50)值。

【关键词】：
【学位授予单位】：华南理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R96
【目录】：

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  本文关键词：利用模式生物斑马鱼对化合物心脏毒性和急毒性筛选的研究，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：201610