4、国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价

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Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 ( 18)

? 新药述评 ?

国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价
谭芬来 ,张 　 ,赵 　 ,刘东阳 ,胡云雁 ,刘 　 ,丁列明 ,胡 　 ,王印祥 力 琼 勇 蓓 ( 1 浙江贝达药业 ,杭州 311100; 2 北京协和医院呼吸科 ,北

京 100730;
1 2 3 4 1 1 1 4 1

3 浙江大学医学院附属第一医院呼吸科 ,杭州 310003; 4 北京协和医院临床药理基地 ,北京 100730 )
T M 　　 [摘要 ] 　 盐酸埃克替尼 ( icotinib hydrochloride, 克美纳 , 浙江贝达药业有限公司生产 , 规格 : 100, 125, 150, 200 mg)是一种新型口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 ( EGFR 2TKIs) ,临床用于治疗既往接受过 1 种或 2 种化疗的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 。文中对盐酸埃克替尼在中国的 I～ IIa 期临床试验进行

了总结 ,并对其药理作用 、 药动学 、 临床和安全性评价进行了综述 。 [关键词 ] 　 盐酸埃克替尼 ; 非小细胞肺癌 ; 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 ; 药理学 ; 药动学 [中图分类号 ] R983; R979. 1 　　 [文献标志码 ] A 　　 [文章编号 ] 1003 - 3734 ( 2009 ) 18 - 1691 - 04

Pharmacology and clin ica l eva lua tion of icotin ib hydrochlor ide
TAN Fen 2lai , ZHANG L i , ZHAO Q iong , L IU Dong2yang , HU Yun 2yan ,
1 2 3 4 1

( 1 Z hejiang B eta Pha r a, Hangzhou Z hejiang 311100, Ch ina; 2 D epa rtm en t of R espira tory, Pek ing U n ion m M ed ica l College Hospita l, B eijing 100730, Ch ina; 3 D epa rtm en t of R espira tory, The F irst A ffilia ted Hospita l Pek ing U n ion M ed ica l College Hospita l, B eijing 100730, Ch ina )

of College of M ed icine, Z hejiang U n iversity, Hangzhou 310003, Ch ina ; 4 C lin ica l Pha r acology R esea rch Cen ter, m

unteers and NSCLC patients have been conducted in China recently In this review we summ arized the brief results . from these trials, the pharmacology and phar macokinetics of icotinib hydrochloride. tor2tyrosine kinase inhibitor ( EGFR 2TKI) ; pharmacology; pharmacokinetics

　　 肺癌是全世界范围内各种恶性肿瘤中导致死亡 最常见的疾病 。据世界卫生组织估计 , 我国每年新 发现 的 肺 癌 患 者 超 过 40 万 人 , 其 中 约 317 000 ( 80% ) 为 非 小 细 胞 肺 癌 ( NSCLC ) , 死 亡 病 例 约
272 000例 。以铂类为基础的化疗是目前全世界范

围内普遍采用的一线治疗方案 。一线化疗后复发或 进展的患者需进行二线治疗 。目前国际上普遍推荐 的二线化疗方案有多西紫杉醇 ( docetaxol,泰索帝 ) 、
[作者简介 ] 　 谭芬来 ,男 ,博士 , 主要从事分子医学研究工作 。联系

电话 : ( 010) 67869692, E 2 mail: tanfenlai@ hotm ail com。 .

cancer (NSCLC ) p reviously treated w ith one or two chemotherapy Several phase I and IIa trials in both healthy vol2 . [ Key words] 　 icotinib hydrochloride; non 2s all cell lung cancer ( NSCLC ) ; ep idermal grow th factor recep 2 m

( EGFR 2TKI) . It is indicated for the treatm ent of patients w ith locally advanced or m etastatic non 2small cell lung

[ Abstract] 　 Icotinib hydrochloride is a novel oral ep idermal grow th factor recep tor2tyrosine kinase inhibitor

L IU Yong , D ING L ie 2 ing , HU B ei ,WANG Yin 2xiang m
1 1 4

1

培美曲塞 ( pemetrexed, 力比泰 ) 或表皮生长因子受 体酪氨酸激酶抑制剂 ( Ep idermal Grow th Factor Re2 非替尼 ( gefitinib )和厄洛替尼 ( erlotinib ) 。其中多西 紫杉醇 、 培美曲塞属于细胞毒类 , 不良反应较大 ; 厄 洛替尼和吉非替尼属靶向抗癌药 , 不良反应明显低 于多西紫杉醇和培美曲塞 。 盐酸 埃 克 替 尼 ( icotinib hydrochloride, 商 品 名
CONMANAT ,克美纳 M
T M

产 ,规格 : 100, 125, 150, 200 mg) 是一种口服 EGFR 2
TKIs,属国家化药“1. 1 ” 类新药 ,化学结构和阿斯利
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cep tor2 Tyrosine Kinase Inhibitors, EGFR 2TKIs) , 如吉 ,浙江贝达药业有限公司生

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康公司的 Iressa (易瑞沙 , 吉非替尼 ) 及罗氏制药的 Tarceva (特罗凯 , 厄洛替尼 ) 相似 , 浙江贝达药业有 限公司拥有其包括美国在内的国际和国内自主知识 产权 。盐酸埃克替尼于 2006 年 10 月 - 2009 年 8 月 在我国进行了健康受试者的 I期安全性和耐受性以 及治疗晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性 I/ Ⅱa期临 床试验 ,目前正在全国 27 家医院开展与吉非替尼头 对头比较的随机双盲 III期临床试验 。 [ 1 - 4] 1　 药理学 盐酸埃克替尼是一个强效的 EGFR 酪氨酸激酶 抑制剂 , 其分 子水 平对 EGFR 酪氨 酸激 酶抑制 的
IC50为 5 nmol L 。为了研究其对 EGFR 激酶抑制 ?
- 1

在同等剂量水平 , 盐酸埃克替尼对 H460 移植瘤的 抑瘤活性高于进口同类产品 , 同时也观察到盐酸埃 克替尼的毒性小于进口同类产品 。 [ 1 - 2, 4] 3　 药动学研究 药动学研究结果显示 , 埃克替尼在体内达峰时 间较短 ( 0. 63 ～2. 16 h ) , 给药后血浆消除半衰期为
2. 16 ～5. 6 h。大鼠混悬液灌胃给药的绝对生物利

用度为 51. 3% ,比格犬溶液灌胃给药后的绝对生物 利用度为 62. 8% (将另文发表 ) 。 药物组织分布试验研究结果表明 , 埃克替尼在 各组织中分布广泛 ,主要分布于胃肠道 、 、 、 膀胱 胃壁 小肠 、 、 卵巢 肝和脂肪组织中 。埃克替尼与人的血浆 蛋白结合率平均为 98. 5% (将另文发表 ) 。 代谢和排泄试验结果表明 , 大鼠灌胃给予盐酸 埃克替尼后 ,主要以原形 、 羟基化代谢物和冠醚开环 代谢物的形式由粪中排泄 。在尿中主要检测到羟基 化代谢物和冠醚开环代谢物 。在胆汁中主要检测到 原形 。 盐酸埃克替尼对大鼠肝 P450 酶没有显著诱导 作用 ,对个别同工酶的活性有一定的影响 , CYP2C 酶活性增加 。未发现盐酸埃克替尼对药物代谢酶有 抑制作用 。 [ 4 - 7] 4　 临床评价 目前已完成埃克替尼的耐受性 、 安全性 、 人体药 动学特征 、 在晚期 NSCLC 患者中的给药方法和剂量 探索和优化 、 疗效及安全性等 5 个临床研究 。 4. 1 　 健康志愿者单次口服盐酸埃克替尼片的安全 性和耐受性的单中心 、 随机 、 双盲 、 安慰剂对照 Ⅰ 期 临床试验 　 研究目的是在健康受试者中就单次口服 盐酸埃克替尼片进行安全性和耐受性评估 。采用单 中心 、 、 随机 双盲 、 安慰剂对照方法 , 76 例健康中国 男性志愿者随机分配到 25 ～1025 mg 共 10 个递增 剂量组 ( 25, 50, 100, 150, 225, 325, 425, 575, 775 和 1025 mg) ,每例受试者给药或安慰剂 1 次 ,观察 7 d, 并记录 1 个月内发生的任何不良事件 。 结果显示 ,在 75 例健康受试者中 , 未发现与试 验药物肯定有关的不良事件 。所有的不良事件均在
II级以下 ,包括症状方面出现的短暂头痛 、 头晕 、 腹

的特异性 ,我们委托美国的 M illipore 公司进一步对 包括 EGFR 野生型及其 3 个突变型在内共 85 个不 同激酶的抑制活性进行了埃克替尼的抑制图谱分 析 。结果显示盐酸埃克替尼仅对 EGFR 野生型及其
3 个突变型显示出强有力的抑制作用 , 而对另外 81 个激酶无任何意义上的抑制作用 (公司内部资料 ,

将另文发表 ) 。在细胞水平 (外阴鳞状细胞癌细胞 株 A431 细胞 ) , 盐酸 埃克 替尼 可抑制 EGF 诱 导 、 EGFR 酪氨酸激酶介导的细胞内蛋白酪氨酸磷酸 - 1 化 ,其 IC50约 50 nmol L (将另文发表 ) 。盐酸埃克 ? 替尼对于肿瘤细胞生长抑制作用的试验结果表明 , A431 细胞株 、 非小细胞肺癌细胞株 、 舌鳞状细胞癌 Tca8113 细胞等对埃克替尼敏感 , 但对结肠癌细胞 株 HCT8 和肝癌细胞株的生长抑制作用较弱 , 提示 不同的肿瘤细胞株对盐酸埃克替尼的敏感程度不同。 根据阿斯利康公司在美国 FDA 公开的资料 ,将 埃克替尼上述分子和细胞水平药理学的研究结果与 吉非替尼相应的研究结果进行比较。结果显示 ,埃克 替尼具有比吉非替尼更强的抗肿瘤活性 。 2　 药效学研究 体内抗肿瘤药效学试验采用人癌细胞裸鼠移植 瘤试验 。试验结果显示 , 盐酸埃克替尼经口给药在 4 种人癌细胞中 ,对大细胞肺癌 H460 裸鼠移植瘤显 示出较高的敏感性 。对人大细胞肺癌 H460 的肿瘤 生长抑制率都超过 50% 。对 A431 细胞亦显示出较 高的抑瘤率 ,均超过 45% 。对人结肠癌 HCT2 高剂 8 量抑瘤率为 47. 10% (将另文发表 ) 。 比较盐酸埃克替尼和吉非替尼片剂研磨粉混悬 液口服给药 ( 14 d ) 结果表明 , 盐酸埃克替尼高 、 、 中 低 3 个 剂 量 组 对 H460 移 植 瘤 抑 瘤 率 分 别 为 52101% , 49137%和 37153% (将另文发表 ) 。显示
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泻、 恶心 ; 实验室检查方面偶见 ALT, AST,WBC 和嗜 酸性粒细胞的异常 。以上异常指标均在观察期内恢 复正常 ,同时受试者无明显不适 。根据世界卫生组 织常见化疗毒副反应分级标准 , 以上发生的不良事 件均为轻度 ,临床评定为可能与试验药物有关 。

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因此推测盐酸埃克替尼的人体安全剂量在 25 ～
1025 mg范围内 ,结合动物实验结果 ,推荐给单剂药动

增 。研究结果显示 , 患者对上述各剂量组均有良好 的耐受性 ,即使在每天给药 750 mg ( 250 mg, tid ) 仍 未见到 III级或 III级以上的毒性 , 提示未达到最大 耐受剂量 , 但是从每天给药剂量 300 mg ( 100 mg, tid )组开始 ,患者已出现肿块明显缩小 , 即部分缓解 ( PR )的患者 ,提示明显的抗肿瘤疗效 。根据 I期的 研究结果 ,针对 100 mg ( tid ) , 125 mg ( tid )和 150 m g ( tid ) 3 个剂量组进行了扩大入组 , 即 IIa 期的临床 观察进一步研究这 3 个剂量组的疗效和安全性 。 在口服盐酸埃克替尼 bid 试验中 , 完成了 150 和 200 mg 2 个剂量组的剂量递增试验 。研究结果 - 1 显示 ,患者对 150mg ( bid ) 剂量组 ( 300m g d ) 有良 ? 好的耐受性 ,且在该剂量组显示出明显的抗肿瘤效 - 1 应 ,但是在 200 mg ( bid ) 剂量组 ( 400 mg d ) 时 , 3 ? 例患者中的 1 例出现了 III级皮疹 ,因此未进一步进 行剂量递增的试验 ,仅对 150 mg剂量组进行了扩大 入组的临床观察 。 2 个研究共完成了 103 例晚期 NSCLC 患者的 临床观察 ,这些患者均为经过 1 种或 2 种含有铂类 方案化疗失败 ,且经组织学或细胞学诊断确认的 II2 I 期或 I 期患者 。安全性研究结果显示 , 埃克替 B V 尼具有良好的安全性 , 最常见的不良反应为皮疹和 腹泻 ,其发生率分别为 34% ( 36 /103 ) 和 11% ( 12 / 103 ) ,程度均为 I或 II级 , 仅 3 例患者出现了 III级 或 III级以上的皮疹 。大部分皮疹或腹泻的患者均 为在用药 1 周左右出现 ,呈一过性 ,仅持续 2 ～3 周 , 不需要停药或临床处理 。个别患者会出现转氨酶增 高 ,但也都为一过性 ,不需停药或临床处理 。这些结 果提示埃克替尼似乎具有比吉非替尼和厄洛替尼更 好的安全性 。 药动学研究结果显示 , 受试者单次口服埃克替 尼迅速吸收 ,达峰时间 2 ～3 h,半衰期约 6 h,与健康 志愿者的结果一致 。 上述 103 例受试者的疗效结果显示 , 埃克替尼 具有显著的抗肿瘤疗效 。在已探明的有效和安全的 剂量 组 中 , 埃 克 替 尼 的 疾 病 控 制 率 ( DCR ) 为 7811% ,客观反应率 ( ORR ) 为 29. 2% , 并有 3 例患 者完全缓解 ( CR ) 。 临床试验正在进行中 。
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学研究的剂量为 100, 350, 600 mg三个剂量组 。临床 和实验室检查异常指标均未发现与剂量的相关性 。 本试验可能未达到单次给药的最大耐受剂量 (将另文 发表 ) 。
4. 2 　 对盐酸埃克替尼片剂在健康志愿者中的药动

学进行 I期临床试验 　 本研究采用单中心 、 开放的 3 交叉试验设计 。 12 名健康志愿者分 3 组 , 每组分 别给予 100, 350 和 600 mg盐酸埃克替尼片 , 10 d后 交叉 ,每组每次交叉后给予不同剂量 ,然后收集血样 本和尿样本 ,并检测盐酸埃克替尼片的血浆浓度和 肾脏清除率 。试验结果显示 , 埃克替尼在健康受试 者中的达峰时间约 1 ～ 3 h, 半衰期约 6 h, 而且在 100 ～600 mg间呈现出良好的线性吸收特征 。 此外 ,盐酸埃克替尼片剂 ( 100 ～600 mg ) 单剂 给药的耐受性良好 , 仅 3 例受试者发生 4 次不良事 件 ,这些不良事件均为轻度 , 呈一过性 , 在较短时间 内恢复 。 4. 3 　 在健康志愿者中观察进食对盐酸埃克替尼的 药动学影响的 I期临床试验 　本研究采用分两阶 段、 按交叉 、 、 随机 开放设计的原则 ,在空腹和餐后状 态下 , 给予 400 mg 盐酸埃克替尼片后收集血浆样 本 ,并进行血药浓度分析 。结果显示 ,受试者在空腹 和餐后单剂口服 400 mg后 ,餐后口服给药比空腹口 服给药吸收增加 79% , Cmax增加 59% , 半衰期缩短 34. 5% ,清除率减少 52. 8% 。 提示餐后口服给药可 以显著增加吸收 ,降低消除速率 ,但两种给药方式对 于达峰时间无显著性差异 。安全性结果显示 , 无不 良事件和严重不良事件发生 , 对于 400 m g 剂量 , 2 种给药方式受试者均有较好的耐受性 。 4. 4 　 在晚期肺癌患者中进行的盐酸埃克替尼片连 续多次给药的安全性 、 耐受性 、 药动学特征及初步疗 [ 6 - 7] 效的 I/ IIa 期临床试验 　 本研究包括在 2 个不 同的研究中心完成的 2 个独立的 I/ IIa 临床试验 。 其中一个采用每日 3 次 ( tid ) 的给药方法 ,另一个采 用每 日 2 次 ( bid ) 的 给 药 方 法 。 2 个 试 验 均 以
NSCLC 患者为研究对象 , 采用 I/ IIa 期相结合的临

床试验设计 ,即首先进行剂量递增的 I期试验 ,当探 明其有效并安全的剂量后 , 对该剂量组进行扩大入 组进一步在更大的样本量中确认其疗效和安全性 。 在口服盐酸埃克替尼 tid 试验中 , 完成了 75,
100, 125, 150, 200 和 250 m g 6 个剂量组的剂量递

上述 I期和 I/ IIa 期研究表明 ,埃克替尼具有对 晚期 NSCLC 显著的疗效和良好的安全性 , 推荐给 III期临床试验的剂量为 125 mg, tid。目前在全国范 围内 27 家医院开展 、 以吉非替尼为阳性对照 III期

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5　 用量与用法

8　 结语

推荐剂量 : 每次 125 mg ( 1 片 ) , tid, 口服空腹给 药 。不推荐用于儿童或青少年 ,对于这一患者群的安 全性和疗效尚未进行研究 。不需要因患者的年龄、 体 重、 性别或肾功能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的 中度或重度肝功能不全的患者进行剂量调整 。
6　 特殊人群

盐酸埃克替尼是一种我国自主研发 、 具有自主 知识产权 、 全新分子实体的 EGFR 酪氨酸激酶抑制 剂 ,和国外已上市的吉非替尼和厄洛替尼在化学结 构和分子作用机制上相似 , I/ IIa 期临床研究结果显 示 ,其与国外上市产品疗效相当但安全性更优 。本 品可用于治疗治疗既往接受过 1 种或 2 种化疗的局 部晚期或转移的 NSCLC 患者 。
[ 　 　 　 　 　] 参 考 文 献
[ 1 ] 　GUAN Z , CHEN XY, WANG YX, et al Metabolite identification M . of new antitumor agent Icotinib in rats using liquid chromatograph / tandem mass spectrometry [ J ]. R apid Comm un M ass S pectrom , 2008, 22 ( 14) : 2176 - 2184. [2 ]　 邬楠 ,王爱平 ,王印祥 . 表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑

对本品或其他赋形剂过敏者禁用 。目前尚无用 于妊娠或哺乳期女性的资料 。 7　 安全性评价 埃克替尼总的安全性良好 。在临床前研究中 , 埃克替尼具有对 EGFR 及其突变型的良好特异性 , 这是保证其安全性的分子学基础 。小鼠灌胃盐酸埃 克替尼急性毒性实验结果显示 , 其最大耐受剂量可 - 1 达到 8 g kg 体重 。慢性毒性实验在 B eagle犬中进 ? - 1 行 ,分盐酸埃克替尼低 ( 10 m g?kg ) 、 ( 20 mg? 中 - 1 ) 、 ( 50 mg kg - 1 ) 和溶剂对照 ( 0 mg kg - 1 ) 4 kg 高 ? ? 个剂量组 ,进行 270 d 观察 。结果显示 ,在本实验条 件下 ,低 、 中剂量组均未出现明显的毒副作用 ; 高剂 量组部分动物可见嘴角发红 , 个别动物可见背部脱 毛 ,胸腹部皮肤发红 ,后自行恢复 (将另文发表 ) 。 在健康受试者中 , 单剂耐受剂量至少为 1 025 mg。在已完成的 NSCLC 患者 28 d多次连续给药的 I/ IIa期临床试验结果显示 , 其最大耐受剂量至少为 - 1 750 mg d ( 250 mg , tid ) , 而最大耐受剂量 (M TD ) ? 和剂量限制性毒性 (DLT)尚未探明 。在已完成的对
103 例 NSCLC 患者的观察中 , 最常见的药物不良反

[3 ]　 杨彩玲 ,韩新光 . 盐酸埃克替尼对人舌鳞状细胞癌 Tca8113 细

[ 4 ] 　L I DY, ZHANG L, J I NG J, et al Phase I studies of the novel U A . oral EGFR inhibitor, Icotinib, in health male subjects [ C ]. 13 th

应主要为 I和 II度的皮疹和腹泻 , 但其发生率明显 低于吉非替尼和厄洛替尼 , 皮疹发生率低于 40% , 腹泻发生率低于 20% , 且程度也明显低于后两者 (将另文发表 ) 。

第十二届全国临床肿瘤学大会暨 2009 年 CSCO 学术年会即将召开 : 由中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业 委员会 ( CSCO )和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会主办的第十二届全国临床肿瘤学大会暨 2009 年 CSCO 学术年会拟定于 2009 年 10 月 14 日 ～18 日在福建省厦门市国际会议展览中心举办 。本届大会将秉 承 CSCO 的“ 团结 、 、 协作 务实 ” 的根本宗旨突出“ 解析靶向治疗新策略 ,共议合理应用和科学评价 ” 的学术主 题 。组委会将邀请国内外著名肿瘤学家进行精彩的报告和讲座 ,力求全面 、 准确地反映当前临床肿瘤学领域 的新观念 、 新进展和新讯息 。

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[ 5 ] 　ZHANG L, J I NG J, L I DY, et a l Icotinib, a potent and selec2 A U . tive oral EGFR inhibitor, is well tolerated and active in patients [ 6 ] 　MOK TS, ZHOU C,WU YL , et a l Efficacy and safety of erlotinib . vanced non2small2cell lung cancer ( NSCLC ) [ J ]. J C lin O ncol, [7 ]　 张阳 ,张力 ,徐菲 ,等. 吉非替尼记名计划 ( EAP) 治疗晚期非小

制剂 BP I2 2009 的抗肿瘤作用及其机制的研究 [ J ]. 中国临床药 理学与治疗学 , 2005, ( 4) : 456 - 462. 胞增殖的影响 [ J ]. 郑州大学学报 (医学版 ) , 2008, 43 ( 4 ) :
701 - 704. World Conference on Lung Cancer (WCLC). San Francisco, 2009. ence on Lung Cancer(WCLC) . San Francisco. 2008, 26 ( Supp l) : S19001.

细胞肺 癌 患 者 的 临 床 研 究 结 果 [ J ]. 癌 症 , 2006, 25 ( 12 ) :
1561 - 1564.

with NSCLC: results from a phase I/ II trial ( 13 th World Confer2 in > 1200 East/ South 2East( E / SE) A sian patients ( p ts) with ad2

编辑 : 杨青 /接受日期 : 2009 - 09 - 20



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